Wetenschap

Science >> Wetenschap > >> Chemie

Onderzoekers stimuleren vaccins en immuuntherapieën met machinaal leren om effectievere behandelingen te bewerkstelligen

"Machine learning wordt veelvuldig gebruikt bij het ontwerpen van medicijnen, maar het lijkt niet eerder op deze manier te zijn gebruikt voor de ontdekking van immunomodulatoren", zegt prof. Andrew Ferguson, die leiding gaf aan het machine learning. "Het is een mooi voorbeeld van het overbrengen van tools van het ene veld naar het andere."

Machine learning om moleculen te screenen

Immunomodulatoren werken door de signaalactiviteit van aangeboren immuunroutes in het lichaam te veranderen. In het bijzonder speelt de NF-KB-route een rol bij ontstekingen en immuunactivatie, terwijl de IRF-route essentieel is bij de antivirale respons.

Eerder dit jaar voerde het PME-team een high-throughput screening uit waarbij naar 40.000 combinaties van moleculen werd gekeken om te zien of deze deze routes beïnvloedden. Vervolgens testten ze de topkandidaten en ontdekten dat wanneer die moleculen werden toegevoegd aan adjuvantia – ingrediënten die de immuunrespons in vaccins helpen versterken – de moleculen de antilichaamrespons verhoogden en de ontsteking verminderden.

Om meer kandidaten te vinden, gebruikte het team deze resultaten in combinatie met een bibliotheek van bijna 140.000 in de handel verkrijgbare kleine moleculen om een iteratief computer- en experimenteel proces te begeleiden.

Afgestudeerde student Yifeng (Oliver) Tang gebruikte een machine learning-techniek genaamd actief leren, die zowel exploratie als exploitatie combineert om efficiënt door de experimentele screening door de moleculaire ruimte te navigeren. Deze aanpak leert van de eerder verzamelde gegevens en vindt potentiële goed presterende moleculen die experimenteel kunnen worden getest, terwijl ook wordt gewezen op gebieden die nog onvoldoende zijn onderzocht en die enkele waardevolle kandidaten kunnen bevatten.

Het proces was iteratief; het model wees potentiële goede kandidaten aan of gebieden waarop het meer informatie nodig had, en het team voerde een high-throughput analyse van die moleculen uit en voerde de gegevens vervolgens terug in het actieve leeralgoritme.

(Vanaf links):Afgestudeerde student Yifeng (Oliver) Tang, Assoc. Prof. Andrew Ferguson, afgestudeerde student Jeremiah Kim, en prof. Aaron Esser-Kahn beoordelen de resultaten van de high-throughput experimentele screening. Credit:Jason Smith voor de Universiteit van Chicago

Moleculen die beter presteren dan de rest

Na vier cycli – en uiteindelijk slechts ongeveer 2% van de bibliotheek bemonsterd – vond het team hoogwaardige kleine moleculen die nog nooit eerder waren gevonden. Deze best presterende kandidaten verbeterden de NF-KB-activiteit met 110%, verhoogden de IRF-activiteit met 83% en onderdrukten de NF-KB-activiteit met 128%.

Eén molecuul induceerde een drievoudige verhoging van de IFN-β-productie wanneer het werd toegediend met een zogenaamde STING-agonist (stimulator van interferon-genen). STING-agonisten bevorderen sterkere immuunreacties in tumoren en zijn een veelbelovende behandeling voor kanker.

"De uitdaging met STING is dat je niet genoeg immuunactiviteit in de tumor kunt krijgen, of dat je activiteit buiten het doelgebied hebt", zei Esser-Kahn. "Het molecuul dat we vonden presteerde 20 procent beter dan de best gepubliceerde moleculen."

Ze vonden ook verschillende 'generalisten':immunomodulatoren die in staat zijn om routes te wijzigen wanneer ze samen worden toegediend met agonisten, chemicaliën die cellulaire receptoren activeren om een biologische reactie te veroorzaken. Deze kleine moleculen zouden uiteindelijk breder in vaccins kunnen worden gebruikt.

“Deze generalisten zouden goed kunnen zijn voor alle vaccins en daarom gemakkelijker op de markt kunnen worden gebracht”, aldus Ferguson. "Dat is best spannend, dat één molecuul een veelzijdige rol kan spelen."

Om de door machinaal leren gevonden moleculen beter te begrijpen, identificeerde het team ook gemeenschappelijke chemische kenmerken van de moleculen die gewenst gedrag bevorderden. "Dat stelt ons in staat ons te concentreren op moleculen die deze kenmerken hebben, of op rationele wijze nieuwe moleculen te ontwikkelen met deze chemische groepen", aldus Ferguson.

Het team verwacht dit proces voort te zetten om naar meer moleculen te zoeken en hoopt dat anderen in het veld datasets zullen delen om de zoektocht nog vruchtbaarder te maken. Ze hopen moleculen te screenen op meer specifieke immuunactiviteit, zoals het activeren van bepaalde T-cellen, of een combinatie van moleculen te vinden waarmee ze de immuunrespons beter onder controle kunnen houden.

"Uiteindelijk willen we moleculen vinden die ziekten kunnen behandelen", aldus Esser-Kahn.

Een team van de Pritzker School of Molecular Engineering (PME) van de Universiteit van Chicago pakte het probleem aan door machinaal leren te gebruiken om experimentele screening met hoge doorvoer van deze enorme zoekruimte te begeleiden.

Meer informatie: Yifeng Tang et al., Datagestuurde ontdekking van aangeboren immunomodulatoren via machinaal lerende high-throughput screening, Chemische Wetenschap (2023). DOI:10.1039/D3SC03613H
Journaalinformatie: Chemische Wetenschap

Aangeboden door Universiteit van Chicago

"Machine learning wordt veelvuldig gebruikt bij het ontwerpen van medicijnen, maar het lijkt niet eerder op deze manier te zijn gebruikt voor de ontdekking van immunomodulatoren", zegt prof. Andrew Ferguson, die leiding gaf aan het machine learning. "Het is een mooi voorbeeld van het overbrengen van tools van het ene veld naar het andere."

Machine learning om moleculen te screenen

Immunomodulatoren werken door de signaalactiviteit van aangeboren immuunroutes in het lichaam te veranderen. In het bijzonder speelt de NF-KB-route een rol bij ontstekingen en immuunactivatie, terwijl de IRF-route essentieel is bij de antivirale respons.

Eerder dit jaar voerde het PME-team een high-throughput screening uit waarbij naar 40.000 combinaties van moleculen werd gekeken om te zien of deze deze routes beïnvloedden. Vervolgens testten ze de topkandidaten en ontdekten dat wanneer die moleculen werden toegevoegd aan adjuvantia – ingrediënten die de immuunrespons in vaccins helpen versterken – de moleculen de antilichaamrespons verhoogden en de ontsteking verminderden.

Om meer kandidaten te vinden, gebruikte het team deze resultaten in combinatie met een bibliotheek van bijna 140.000 in de handel verkrijgbare kleine moleculen om een iteratief computer- en experimenteel proces te begeleiden.

Afgestudeerde student Yifeng (Oliver) Tang gebruikte een machine learning-techniek genaamd actief leren, die zowel exploratie als exploitatie combineert om efficiënt door de experimentele screening door de moleculaire ruimte te navigeren. Deze aanpak leert van de eerder verzamelde gegevens en vindt potentiële goed presterende moleculen die experimenteel kunnen worden getest, terwijl ook wordt gewezen op gebieden die nog onvoldoende zijn onderzocht en die enkele waardevolle kandidaten kunnen bevatten.

Het proces was iteratief; het model wees potentiële goede kandidaten aan of gebieden waarop het meer informatie nodig had, en het team voerde een high-throughput analyse van die moleculen uit en voerde de gegevens vervolgens terug in het actieve leeralgoritme.

(Vanaf links):Afgestudeerde student Yifeng (Oliver) Tang, Assoc. Prof. Andrew Ferguson, afgestudeerde student Jeremiah Kim, en prof. Aaron Esser-Kahn beoordelen de resultaten van de high-throughput experimentele screening. Credit:Jason Smith voor de Universiteit van Chicago

Moleculen die beter presteren dan de rest

Na vier cycli – en uiteindelijk slechts ongeveer 2% van de bibliotheek bemonsterd – vond het team hoogwaardige kleine moleculen die nog nooit eerder waren gevonden. Deze best presterende kandidaten verbeterden de NF-KB-activiteit met 110%, verhoogden de IRF-activiteit met 83% en onderdrukten de NF-KB-activiteit met 128%.

Eén molecuul induceerde een drievoudige verhoging van de IFN-β-productie wanneer het werd toegediend met een zogenaamde STING-agonist (stimulator van interferon-genen). STING-agonisten bevorderen sterkere immuunreacties in tumoren en zijn een veelbelovende behandeling voor kanker.

"De uitdaging met STING is dat je niet genoeg immuunactiviteit in de tumor kunt krijgen, of dat je activiteit buiten het doelgebied hebt", zei Esser-Kahn. "Het molecuul dat we vonden presteerde 20 procent beter dan de best gepubliceerde moleculen."

Ze vonden ook verschillende 'generalisten':immunomodulatoren die in staat zijn om routes te wijzigen wanneer ze samen worden toegediend met agonisten, chemicaliën die cellulaire receptoren activeren om een biologische reactie te veroorzaken. Deze kleine moleculen zouden uiteindelijk breder in vaccins kunnen worden gebruikt.

“Deze generalisten zouden goed kunnen zijn voor alle vaccins en daarom gemakkelijker op de markt kunnen worden gebracht”, aldus Ferguson. "Dat is best spannend, dat één molecuul een veelzijdige rol kan spelen."

Om de door machinaal leren gevonden moleculen beter te begrijpen, identificeerde het team ook gemeenschappelijke chemische kenmerken van de moleculen die gewenst gedrag bevorderden. "Dat stelt ons in staat ons te concentreren op moleculen die deze kenmerken hebben, of op rationele wijze nieuwe moleculen te ontwikkelen met deze chemische groepen", aldus Ferguson.

Het team verwacht dit proces voort te zetten om naar meer moleculen te zoeken en hoopt dat anderen in het veld datasets zullen delen om de zoektocht nog vruchtbaarder te maken. Ze hopen moleculen te screenen op meer specifieke immuunactiviteit, zoals het activeren van bepaalde T-cellen, of een combinatie van moleculen te vinden waarmee ze de immuunrespons beter onder controle kunnen houden.

"Uiteindelijk willen we moleculen vinden die ziekten kunnen behandelen", aldus Esser-Kahn.

Een team van de Pritzker School of Molecular Engineering (PME) van de Universiteit van Chicago pakte het probleem aan door machinaal leren te gebruiken om experimentele screening met hoge doorvoer van deze enorme zoekruimte te begeleiden.

Meer informatie: Yifeng Tang et al., Datagestuurde ontdekking van aangeboren immunomodulatoren via machinaal lerende high-throughput screening, Chemische Wetenschap (2023). DOI:10.1039/D3SC03613H
Journaalinformatie: Chemische Wetenschap

Aangeboden door Universiteit van Chicago

Een einde maken aan plastic verlatingsangst

Studie kijkt naar de solo-act van RNA in het steeds veranderende stadium van cellulaire dynamiek

Hoofdlijnen

Elektronica
Biologie
Zonsverduistering
Wiskunde
French | Italian | Spanish | Portuguese | Swedish | German | Dutch | Danish | Norway |

Wetenschap © https://nl.scienceaq.com