Onderzoekers van de Flow Chemistry-groep van het Van 't Hoff Institute for Molecular Sciences van de Universiteit van Amsterdam hebben een modulair flowchemieplatform ontwikkeld voor een veilige en efficiënte uitvoering van SuFEx (Sulphur(VI) Fluoride Exchange)-klikchemie.

In een artikel dat zojuist is gepubliceerd in Nature Synthesis beschrijven ze hoe hun platform op een veilige en gecontroleerde manier het giftige gasvormige reagens Sulfurylfluoride genereert, en hoe het de daaropvolgende snelle en selectieve functionaliteit van kleine moleculen, peptiden en eiwitten voor therapeutische doeleinden mogelijk maakt.

Klikchemie – het onderwerp van de Nobelprijs voor de Scheikunde 2022 – is een krachtige en efficiënte methode om snel chemische fragmenten met elkaar te verbinden. Een populaire, zeer veelzijdige vorm van klikchemie is de zogenaamde SuFEx-reactie (Sulphur(VI) Fluoride Exchange). Het resulteert in de vorming van covalente bindingen onder milde omstandigheden en kan de synthese van therapeutisch relevante kleine moleculen, peptiden en eiwitten aanzienlijk vereenvoudigen.

Eenvoudig, veilig en schaalbaar

Bij de SuFEx-chemie wordt een -SO₂ toegevoegd F-moleculaire groep, waarna het F-atoom gemakkelijk kan worden vervangen door een reeks functionele moleculaire groepen met therapeutische waarde. Een voor de hand liggend reagens voor het introduceren van de -SO₂ De F-groep is de gasvormige component sulfidefluoride SO₂ F₂ , maar aangezien dit licht giftig is, zijn er uitgebreide synthetische procedures nodig om direct gebruik ervan te voorkomen. In hun Natuursynthese paper presenteren de Amsterdamse scheikundigen nu een modulair systeem met behulp van microfluïdische technologie dat de algehele SuFEx-procedure eenvoudig, veilig en gemakkelijk schaalbaar maakt.

Het systeem bestaat uit twee onderling verbonden stroomreactoren. De eerste genereert op een gecontroleerde en gedoseerde manier zwavelfluoride uit de goedkope basischemicaliën zwavelylchloride (SO₂ Cl₂ ) en kaliumfluoride (KF). In de tweede reactor wordt het gegenereerde gasvormige zwavelfluoride gemengd met andere reactanten, wat uiteindelijk het gewenste SuFEx-product oplevert. Door het zwavelfluoride onmiddellijk weg te reageren, elimineert het modulaire systeem effectief de veiligheids- en praktische problemen van de giftige reactant.

Terwijl ze de prestaties van hun systeem onderzochten, konden de onderzoekers in slechts twee minuten verblijftijd een breed scala aan SuFEx-producten met uitstekende opbrengsten verkrijgen. Zij schrijven deze korte verblijftijd toe aan het nauwe contact tussen de gas- en vloeistoffase in een stromingssysteem.

Volledige, op SuFEx gebaseerde klikchemie

De onderzoekers melden dat een grote verscheidenheid aan natuurlijke producten, medicijnen en fluorescerende tracers met succes kunnen reageren met behulp van het nieuwe platform. Ze vermelden met name dat het nu mogelijk is om sulfidefluoride te gebruiken als een levensvatbaar reagens voor het installeren van de -SO₂ F behandelt een verscheidenheid aan fenol- en aminofunctionaliteiten. Ze verwachten dat hun platform het genereren van grote bibliotheken van SuFEx-verbindingen met minimale inspanning en tijd zal vergemakkelijken.

Voortbouwend op het modulaire karakter van hun aanpak ontwikkelden de onderzoekers een meerstappensysteem om de volledige op SuFEx gebaseerde klikchemie uit te voeren. Ze vertoonden uitstekende functionele groepstolerantie en selectiviteit voor een reeks therapeutisch relevante kleine moleculen, peptiden en eiwitten. In veel gevallen presteerde hun systeem beter dan de 'traditionele' experimentele procedures die in de literatuur worden beschreven. Wat betreft directe eiwitmodificatie bleek dit een van de snelste methoden die tot nu toe zijn gerapporteerd.

Over het geheel genomen beschouwen ze hun nieuwe modulaire stroomsysteem als een hulpmiddel van onschatbare waarde, dat opmerkelijk snelle en hoogproductieve SuFEx-reacties tussen sulfidefluoride en een uitgebreide reeks structureel diverse substraten mogelijk maakt.

Meer informatie: Miguel Bernús et al, Een modulair stroomplatform voor zwavel(VI)fluoride-uitwisselingsligatie van kleine moleculen, peptiden en eiwitten, Natuursynthese (2023). DOI:10.1038/s44160-023-00441-0

Journaalinformatie: Natuursynthese

Aangeboden door Universiteit van Amsterdam