Mensen met chronische pijn zijn vaak afhankelijk van medicijnen uit de klasse van opioïden met soms flinke bijwerkingen. Dienovereenkomstig is de zoektocht naar veiliger alternatieven de afgelopen jaren het middelpunt geweest van de ontdekking van nieuwe geneesmiddelen.

Als onderdeel van een internationaal onderzoek onder leiding van MedUni Wenen is nu een opioïde-achtig molecuul ontwikkeld dat, zoals blijkt uit diermodellen, pijn effectief kan verlichten, maar met minder ongewenste bijwerkingen. De onderzoekers ontwikkelden een computerondersteunde workflow die een enorm potentieel biedt voor het verbeteren van de zoektocht naar medicijnachtige stoffen en dus naar medicijntherapieën. Het onderzoek is onlangs gepubliceerd in Nature Communications .

Opioïden op recept die vaak worden gebruikt in pijnmedicatie kunnen leiden tot drugsverslaving met ernstige gevolgen, waaronder ademhalingsdepressie, die mogelijk dodelijk is, vooral wanneer het opioïd wordt overdoseerd of wordt gebruikt in combinatie met sedativa (zoals alcohol of slaapmedicatie). Het internationale onderzoeksteam onder leiding van Christian Gruber en eerste auteur Edin Muratspahić van het Instituut voor Farmacologie van MedUni Wenen concentreerde zich op het ontwikkelen van nieuwe mogelijkheden om alternatieve pijnmedicijnen te vinden.

Opioïde analgetica zoals fentanyl of morfine werken vooral in op de zogenaamde µ-opioïde receptor in de hersenen, die gepaard gaat met ernstige bijwerkingen. Daarom gingen de onderzoekers uit Oostenrijk, Australië en de VS op zoek naar kandidaat-geneesmiddelen die binden aan een verwante receptor, de zogenaamde κ-opioïdereceptor, een andere belangrijke receptor voor pijnregulatie in het menselijk lichaam.

Nieuwe wegen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen

Om specifiek chemische verbindingen te ontwerpen die een hoge affiniteit hebben voor hun medicijndoelwit, gebruikten de onderzoekers een nieuwe computerondersteunde ontwerpmethode. De 'de novo'-ontwerpbenadering is nu gebruikt om verbindingen te genereren die zich richten op de familie van G-eiwit-gekoppelde receptoren (afgekort GPCR), die een van de belangrijkste farmacologische medicijndoelen voor goedgekeurde therapieën vormt.

Met behulp van een combinatie van "de novo" ontwerp, farmacologische en structurele analyses hoefden slechts vier verbindingen te worden gesynthetiseerd en experimenteel gevalideerd om uiteindelijk een veelbelovend medicijnachtig molecuul te identificeren:DNCP-β-NalA(1) ("De novo circular peptide-β-naloxamine").

Zoals uit het onderzoek blijkt, had deze nieuw ontwikkelde opioïde-achtige verbinding een sterk pijnverlichtend effect in diermodellen zonder bijbehorende ongewenste symptomen zoals sedatie of dysforie te veroorzaken. Door gerichte activering van individuele cellulaire signaalroutes van de κ-opioïdereceptor belooft dit kandidaat-medicijn dus een betere verdraagbaarheid met een gelijktijdige vermindering van bijwerkingen.

"In de loop van ons onderzoek hebben we een workflow ontwikkeld die de ontdekking en ontwikkeling van nieuwe pijnstillers vergemakkelijkt", zegt onderzoeksleider Christian Gruber, die de reikwijdte van het onderzoekswerk benadrukt.

Het "de novo"-ontwerpproces biedt een enorme verbetering ten opzichte van bestaande methoden voor het ontdekken van geneesmiddelen die vaak worden gebruikt in farmaceutisch onderzoek, zoals op structuur gebaseerde virtuele bibliotheek of op moleculen gebaseerde screenings met hoge doorvoer. Omdat de κ-opioïdereceptor een prototypische GPCR is, kan de methode in de toekomst mogelijk worden toegepast voor de ontwikkeling van betere medicijnen met verminderde bijwerkingen voor andere GPCR’s die belangrijk zijn bij de behandeling van bijvoorbeeld cardiovasculaire, metabolische of mentale aandoeningen. ziekten.

Het potentieel van de momenteel ontdekte moleculen als pijntherapeutisch middel zal in verdere studies moeten worden onderzocht en bevestigd. "Zelfs als dit succesvol is, kan het enkele jaren duren voordat deze worden goedgekeurd voor klinisch gebruik. Toch zou onze ontdekking hoop moeten bieden aan veel patiënten die aan chronische pijn lijden", zegt Gruber.

Meer informatie: Edin Muratspahić et al, Ontwerp en structurele validatie van peptide-geneesmiddelconjugaatliganden van de kappa-opioïdereceptor, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-43718-w

Journaalinformatie: Natuurcommunicatie

Aangeboden door de Medische Universiteit van Wenen