Science >> Wetenschap >  >> Chemie

Onderzoekers identificeren medicijnverbindingen die de prioneiwitniveaus in geïnfecteerde cellen kunnen verlagen

Deze microfoto van hersenweefsel onthult de cytoarchitecturale histopathologische veranderingen die worden aangetroffen bij boviene spongiforme encefalopathie. De aanwezigheid van vacuolen, d.w.z. microscopisch kleine ‘gaten’ in de grijze massa, geeft de hersenen van door BSE getroffen koeien een sponsachtig uiterlijk wanneer weefselcoupes in het laboratorium worden onderzocht. Credit:Dr. Al Jenny - Public Health Image Library, APHIS:Publiek domein

Prionen zijn de abnormale, pathogene agentia die overdraagbaar zijn en een abnormale vouwing van specifieke normale cellulaire eiwitten kunnen veroorzaken.



Prionziekte is een overkoepelende term voor een groep dodelijke en momenteel onbehandelbare neurodegeneratieve ziekten die niet alleen mensen treffen, maar ook wilde en in gevangenschap levende dieren. Deze ziekten omvatten de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) bij mensen, boviene spongiforme encefalopathie (BSE, of 'gekkekoeienziekte') en chronische wastingziekte (CWD) die herten, elanden en elanden treft.

De centrale gebeurtenis bij deze ziekten is de omzetting van het prioneiwit (PrP C ) van zijn normale vorm naar een pathologische structuur (PrP Sc ) dat giftig is voor neuronen en zichzelf kan repliceren door binding aan niet-geconverteerd PrP C moleculen. Dit vermogen om zichzelf te vermenigvuldigen maakt deze verkeerd gevouwen eiwitten besmettelijk, wat enorme gevolgen heeft voor de volksgezondheid.

In een nieuwe studie hebben onderzoekers van de Boston University Chobanian &Avedisian School of Medicine 10 verbindingen geïdentificeerd die PrP Sc kunnen verminderen niveaus in geïnfecteerde cellen en hebben aangetoond dat de krachtigste moleculen ook de toxiciteit kunnen voorkomen die werd waargenomen bij het toepassen van PrP Sc naar gekweekte neuronen.

“Opwindend genoeg hebben vijf van deze moleculen een geschiedenis van gebruik bij mensen:rimcazol en haloperidol voor neuropsychiatrische aandoeningen, (+)-pentazocine voor neuropathische pijn, en SA 4503 en ANAVEX2-73, die zich in klinische onderzoeken bevinden voor ischemische beroerte en de ziekte van Alzheimer. respectievelijk", legt hoofdauteur Robert C.C. Mercer, Ph.D., instructeur biochemie en celbiologie op de school.

De onderzoekers hadden aanvankelijk de anti-prion-eigenschappen van deze moleculen onderzocht, omdat bekend was dat ze zich binden aan de sigma-receptoren (σ1 R en σ2 R), waarvan zij reden hadden om aan te nemen dat ze betrokken waren bij de proliferatie van prionen. Met behulp van gen-knockout-technologie (CRISPR) stelden ze vast dat de sigma-receptoren niet het relevante doelwit van deze medicijnen waren, vanuit het perspectief van hun anti-prion-eigenschappen.

Met behulp van Neuro2a-cellen (N2a) uit een experimenteel model dat was geïnfecteerd met prionen, werden deze cellen vervolgens blootgesteld aan toenemende concentraties van elk medicijn en de niveaus van PrP Sc waren vastbesloten. Vervolgens gebruikten ze CRISPR-technologie om de σ1 te "bewerken". R en σ2 R-genen, zodat ze niet langer codeerden voor een eiwit, en ontdekten dat dit geen effect had op de afname van PrP Sc niveaus die zij hebben waargenomen bij het toepassen van de medicijnen.

Dit bracht hen tot de conclusie dat σ1 R en σ2 R was niet verantwoordelijk voor de anti-prioneffecten van deze medicijnen. Vervolgens gingen ze door met het testen van het vermogen van deze medicijnen om de PrP C te remmen naar PrP Sc conversie en ontdekten dat ze geen effect hadden op deze celvrije reacties, wat erop wijst dat een ander eiwit de effecten van deze medicijnen medieert.

Volgens de onderzoekers hebben prionziekten enorme gevolgen voor de volksgezondheid, van de veiligheid van de bloedtoevoer tot de juiste ontsmetting van chirurgische instrumenten die bij neurochirurgie worden gebruikt.

“Vanuit klinisch oogpunt zijn wij van mening dat dit onderzoek anti-prion eigenschappen heeft blootgelegd van geneesmiddelen waarvan al is aangetoond dat ze veilig zijn voor gebruik bij mensen. Hierdoor, vooral gezien het ontbreken van enige effectieve behandeling voor deze ziekten, zouden deze verbindingen kunnen worden hergebruikt voor de behandeling van prionziekten”, zegt corresponderende auteur David A. Harris, MD, Ph.D., de Edgar Minas Housepian-professor en voorzitter van biochemie en celbiologie aan de school.

Deze bevindingen verschijnen online in het tijdschrift ACS Chemical Neuroscience .

Meer informatie: Robert C. C. Mercer et al., Sigma-receptorliganden zijn krachtige antiprionverbindingen die onafhankelijk werken van Sigma-receptorbinding, ACS Chemical Neuroscience (2024). DOI:10.1021/acschemneuro.4c00095

Journaalinformatie: ACS Chemische Neurowetenschappen

Aangeboden door Boston University School of Medicine