Wetenschap
Door te luisteren leren wetenschappers hoe een eiwit vouwt
Hun rapport, gepubliceerd in de Proceedings of the National Academy of Sciences, biedt een ongekend inzicht in de opeenvolging van waterstofbindingsgebeurtenissen die plaatsvinden wanneer een eiwit van een ongevouwen naar een gevouwen toestand verandert.
"Een eiwit moet op de juiste manier vouwen om een enzym of signaalmolecuul te worden, of wat de functie ervan ook mag zijn - al de vele dingen die eiwitten in ons lichaam doen", zegt Martin Gruebele, hoogleraar scheikunde aan de Universiteit van Illinois, Urbana-Champaign, die het nieuwe onderzoek leidde. componist en softwareontwikkelaar Carla Scaletti.
Verkeerd gevouwen eiwitten dragen bij aan de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, cystische fibrose en andere aandoeningen. Om beter te begrijpen hoe dit proces misgaat, moeten wetenschappers eerst bepalen hoe een reeks aminozuren van vorm verandert naar zijn uiteindelijke vorm in de waterige omgeving van de cel. De daadwerkelijke transformaties vinden zeer snel plaats, "ergens tussen de 70 nanoseconden en twee microseconden", aldus Gruebele.
Waterstofbruggen zijn relatief zwakke aantrekkingen die atomen op verschillende aminozuren in het eiwit op één lijn brengen. Een opvouwbaar eiwit zal intern en met de watermoleculen eromheen een reeks waterstofbruggen vormen. Tijdens dit proces beweegt het eiwit zich in talloze potentiële tussenliggende conformaties, waarbij het soms op een doodlopende weg terechtkomt en weer teruggaat totdat het op een ander pad terechtkomt.
Eiwitsonificatie:haarspeld in een val
De onderzoekers wilden de tijdsvolgorde van waterstofbruggen die optreden als het eiwit vouwt in kaart brengen. Maar hun visualisaties konden deze complexe gebeurtenissen niet vastleggen.
"Er zijn letterlijk tienduizenden van deze interacties met watermoleculen tijdens de korte passage tussen de ongevouwen en gevouwen toestand", aldus Gruebele.
Dus wendden de onderzoekers zich tot datasonificatie, een methode om hun moleculaire gegevens in geluiden om te zetten, zodat ze de vorming van waterstofbruggen konden 'horen'. Om dit te bereiken schreef Scaletti een softwareprogramma dat elke waterstofbrug een unieke toonhoogte gaf. Moleculaire simulaties genereerden de essentiële gegevens, die lieten zien waar en wanneer twee atomen zich op de juiste positie in de ruimte bevonden (en dicht genoeg bij elkaar) om een waterstofbrug te vormen.
Als de juiste omstandigheden voor binding aanwezig waren, speelde het softwareprogramma een toonhoogte die correspondeerde met die binding. Alles bij elkaar volgde het programma honderdduizenden individuele waterstofbindingsgebeurtenissen achter elkaar.
Geluid gebruiken om de dynamiek van waterstofbruggen tijdens het vouwen van eiwitten te onderzoeken
Talrijke onderzoeken suggereren dat audio grofweg twee keer zo snel wordt verwerkt als visuele gegevens in het menselijk brein, en dat mensen beter in staat zijn om subtiele verschillen in een reeks geluiden te detecteren en te onthouden dan wanneer dezelfde reeks visueel wordt weergegeven, aldus Scaletti.
"In ons auditieve systeem zijn we erg afgestemd op kleine verschillen in frequentie", zei ze. "We gebruiken frequenties en combinaties van frequenties om bijvoorbeeld spraak te verstaan."
Een eiwit brengt het grootste deel van zijn tijd door in gevouwen toestand, dus bedachten de onderzoekers ook een 'zeldzaamheids'-functie om te identificeren wanneer de zeldzame, vluchtige momenten van vouwen of ontvouwen plaatsvonden.
De resulterende geluiden gaven hen inzicht in het proces en onthulden hoe sommige waterstofbruggen het vouwen lijken te versnellen, terwijl andere het vouwen lijken te vertragen. Ze karakteriseerden deze overgangen en noemden de snelste 'snelweg', de langzaamste 'meander' en de tussenliggende 'dubbelzinnig'.
Het opnemen van de watermoleculen in de simulaties en de analyse van waterstofbruggen was essentieel om het proces te begrijpen, zei Gruebele.
"De helft van de energie van een eiwitvouwingsreactie komt uit het water en niet uit het eiwit", zei hij. "Door sonificatie hebben we echt geleerd hoe watermoleculen zich op de juiste plaats op het eiwit nestelen en hoe ze de eiwitconformatie helpen veranderen, zodat deze uiteindelijk wordt gevouwen."
Hoewel waterstofbruggen niet de enige factor zijn die bijdraagt aan de vouwing van eiwitten, stabiliseren deze bindingen vaak de overgang van de ene gevouwen toestand naar de andere, zei Gruebele. Andere waterstofbruggen kunnen een goede vouwing tijdelijk belemmeren. Een eiwit kan bijvoorbeeld vast komen te zitten in een zich herhalende lus waarbij een of meer waterstofbruggen worden gevormd, verbroken en opnieuw gevormd – totdat het eiwit uiteindelijk uit deze doodlopende straat ontsnapt en zijn reis naar zijn meest stabiele gevouwen toestand voortzet. P>
"In tegenstelling tot de visualisatie, die eruitziet als een totale willekeurige puinhoop, hoor je eigenlijk patronen als je hiernaar luistert", zei Gruebele. "Dit zijn dingen die onmogelijk te visualiseren waren, maar die wel gemakkelijk te horen zijn."