Een primitief atoom kan dus bijvoorbeeld een ‘positief geladen stikstof’, een ‘negatief geladen zuurstof’, een ‘neutraal geladen zuurstof’, een ‘aromatische koolstof’, enz. zijn. De labels worden gegenereerd volgens een zogenaamd primitief atoom. typeschema, dat ons in tabelvorm vertelt hoe we echte atomen in primitieve atomen kunnen omzetten. De gebruiker kan deze tabel vrij specificeren, waarbij de chemische resolutie van de methode wordt vastgelegd.

De tweede stap is het bepalen van de referentiepunten van de vergelijking door een subset van primitieve atomen te selecteren. Deze geselecteerde speciale primitieve atomen worden de ankeratomen genoemd. Voor elk geselecteerd ankeratoompaar voert het algoritme een vergelijkingsstap uit, waarvan het resultaat de gewenste ongelijkheidsmaatstaf oplevert. Deze getallen kunnen op lokaal niveau worden gebruikt, of ze kunnen worden gemiddeld tot één enkele descriptor die het hele eiwit karakteriseert.

In het onderzoek benadrukten de onderzoekers dat de methode ook kan worden gebruikt in de tweejaarlijkse CASP-wedstrijden (Critical Assessment of Protein Structure Prediction), een bekende wedstrijd op het gebied van eiwitonderzoek. Tijdens dit evenement gebruiken concurrenten verschillende algoritmen om de vorm te modelleren van eiwitten met nog niet gepubliceerde structuren. CASP-juryleden gebruiken een aantal structuurvergelijkingsmethoden om de kanshebbers te beoordelen, maar geen van deze houdt rekening met de chemie van de lokale aminozuuromgevingen.

Met behulp van gegevens van de CASP14-wedstrijd van 2020 hebben de onderzoekers nu een vergelijkende analyse uitgevoerd van verschillende gemodelleerde eiwitten, inclusief de structuren die worden voorspeld door de op kunstmatige intelligentie gebaseerde AlphaFold2-methode. Onder hen benadrukten ze de analyse van een eiwit van het SARS-CoV-2-virus genaamd ORF8. In de gemodelleerde structuren van dit eiwit werden aminozuuromgevingen geïdentificeerd die qua interactiepatronen aanzienlijk verschillen van de omgevingen gevonden in de experimentele structuur.

Naast het bestuderen van statische structuren testten de onderzoekers ook of de methode geschikt is om de interne beweging van eiwitten te analyseren. Ze gebruikten simulaties die moleculaire bewegingen en gegevens uit structurele ensembles konden reproduceren. Eén van de onderzochte systemen was het podocine-eiwit, dat vitale functies in de nier vervult en waarvan de mutaties ernstige, vaak fatale aandoeningen kunnen veroorzaken.

De LoCoHD-methode werd gebruikt om aminozuren in het eiwit te identificeren die grote veranderingen in de chemische omgeving ondergaan tijdens de beweging van podocine, die zowel de structuur als de functie ervan kunnen beïnvloeden. Op dezelfde manier is de LoCoHD-methode met succes toegepast in de studie van het HIV-1-capside-eiwit, waarin een aminozuur is geïdentificeerd dat cruciaal is voor de vorming van de virale envelop.

Deze resultaten zijn niet alleen onderzoekscuriosa, maar door eiwitstructuren effectiever te bestuderen, kunnen we dichter bij een beter begrip komen van de ziekteverwekkers die ernstige ziekten veroorzaken en bij de ontwikkeling van effectieve medicijnen en therapieën.

Meer informatie: Zsolt Fazekas et al, LoCoHD:een maatstaf voor het vergelijken van lokale omgevingen van eiwitten, Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-48225-0

Journaalinformatie: Natuurcommunicatie

Aangeboden door Eötvös Loránd Universiteit