Chemici van Scripps Research hebben een methode onthuld om goedkope en algemeen beschikbare chemicaliën, bekend als dicarbonzuren, om te zetten in potentieel zeer waardevolle moleculen, lactonen genaamd.

Lactonstructuren komen veel voor in biologisch actieve natuurlijke moleculen; ze zijn bijvoorbeeld te vinden in vitamine C en in het van bacteriën afgeleide antibioticum erytromycine. Chemici hebben al lang technieken om lactonen te synthetiseren, maar deze technieken zijn vrij beperkt in wat ze kunnen produceren. De prestatie, gerapporteerd op 26 mei 2022, in Science , maakt de constructie van diverse, complexe lactonen eenvoudiger dan ooit.

"Deze methode zou zeer breed bruikbaar moeten zijn voor het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen, polymere materialen, parfums en vele andere chemische producten - we krijgen al vragen van geïnteresseerde fabrikanten", zegt Jin-Quan Yu, Ph.D., de Frank en Bertha Hupp Hoogleraar chemie bij Scripps Research.

Yu en zijn laboratorium staan ​​bekend om hun innovaties in het bouwen van moleculen, vooral met betrekking tot 'C-H-activering'. Hierbij worden speciaal ontworpen katalysatormoleculen gebruikt om een ​​waterstofatoom (H) te verwijderen van een koolstofatoom (C) op een organisch molecuul en om het waterstofatoom te vervangen door een complexere cluster van atomen.

Het algemene doel is om een ​​reeks methoden te ontwikkelen om selectief CH-activering uit te voeren op elk gekozen koolstofatoom op een startmolecuul - en de droom is om die methoden te gebruiken om goedkope en relatief eenvoudige moleculen om te zetten in complexe en waardevolle medicijnen, kunststoffen en andere moleculen .

In dit geval wilden Yu en zijn team bijzonder moeilijke, plaatsselectieve CH-activeringen uitvoeren om goedkope en gemakkelijk beschikbare dicarbonzuren om te zetten in zeer waardevolle lactonen. Dicarbonzuren zijn, ondanks hun ingewikkeld ogenschijnlijke naam, relatief eenvoudige moleculen en zijn ideale uitgangsmaterialen voor vele soorten chemische synthese. Maar chemici die C-H-activering van dicarbonzuren probeerden, hebben van oudsher te maken gehad met steile hindernissen.

"C-H-activeringen op plaatsen op een dicarbonzuur die ver van een van zijn carboxylgroepen verwijderd zijn, zijn tot nu toe erg moeilijk geweest", zegt Yu. "Het leek een onmogelijke droom om zich op verafgelegen koolstoffen en/of dichterbij gelegen koolstoffen te kunnen richten, selectief door middel van katalysatorcontrole."

De prestatie van Yu en zijn team, waaronder eerste auteur Sam Chan, Ph.D., een Croucher Foundation Postdoctoral Fellow in het Yu-lab, was een reeks methoden waarbij gebruik werd gemaakt van op palladium gebaseerde katalysatoren om vrijelijk CH-activeringen te bereiken op gemakkelijke en harde -koolstoffen op een dicarbonzuur bereiken.

"In de afgelopen twee decennia zijn we erin geslaagd om goede methoden te ontwikkelen voor C-H-activering twee koolstoffen verwijderd van een carboxyl, maar nu met onze nieuwe methoden kunnen we ook nog een koolstofatoom verder bereiken, en met de vrijheid om tussen de twee locaties te kiezen, kunnen we kunnen gemakkelijk toegang krijgen tot nieuwe chemische ruimte in de ontdekking van geneesmiddelen", zegt Yu. "Bovendien kan de resterende carboxylgroep op het dicarbonzuur worden gebruikt om verdere modificaties aan te brengen, dus in wezen kan men met deze benadering een zeer breed scala aan complexe lactonverbindingen bouwen."

Yu en zijn team demonstreerden het gemak en de bruikbaarheid van hun nieuwe methoden door - uit goedkope dicarbonzuren - twee complexe natuurlijke lactonen te synthetiseren, een schimmelmolecuul genaamd myrotheciumone A, dat is onderzocht op eigenschappen tegen kanker, en het plantlacton pedicellosine.

De chemici gebruiken nu de nieuwe methoden om honderden verschillende lactonstructuren te genereren, waarvan ze de eigenschappen - en het potentieel om te worden ontwikkeld tot toekomstige geneesmiddelen - onderzoeken ze in samenwerking met het laboratorium van Ben Cravatt, Ph.D., de Gilula Chair of Chemical Biologie bij Scripps Research.

"We gebruiken onze methoden ook om verbeterde processen te ontwikkelen voor de productie op grote schaal van lactonen die worden gebruikt door fabrikanten van chemische producten", zegt Yu. + Verder verkennen

Team synthetiseert gelijktijdig dicarbonzuren en waterstof uit diolen