De ontwikkeling van nieuwe werkzame stoffen tegen ziekteverwekkende bacteriën, parasieten, schimmels en virussen wint aan belang, omdat gevestigde infectiewerende middelen door de ontwikkeling van resistentie steeds minder effectief worden. Bij het Helmholtz Instituut voor Farmaceutisch Onderzoek Saarland (HIPS) heeft een team onder leiding van prof. Rolf Müller een antimicrobieel natuurlijk product geoptimaliseerd dat actief is tegen infecties met zowel de in het ziekenhuis verkregen MRSA-pathogeen als de malaria-veroorzakende parasiet, voor preklinisch onderzoek en toekomstige potentiële toepassing in mensen. De onderzoekers hebben hun resultaten gepubliceerd in het tijdschrift Angewandte Chemie International Edition .

Wereldwijd worden steeds meer gevallen van antibioticaresistente bacteriële pathogenen gemeld. Om ervoor te zorgen dat in de toekomst effectieve antibiotica beschikbaar blijven, is het dringend nodig om antimicrobiële verbindingen met nieuwe structuren en werkingsmechanismen te ontdekken voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen tegen infectieziekten. Een van de belangrijkste bronnen van dergelijke nieuwe medicijnen zijn natuurlijke producten die zijn afgeleid van micro-organismen. Deze vaak zeer krachtige stoffen worden geproduceerd door bacteriën of schimmels om een ​​voordeel te behalen ten opzichte van concurrerende microben in hun natuurlijke omgeving (bijvoorbeeld de bodem). Voordat deze moleculen echter kunnen worden gebruikt om pathogene bacteriën bij de mens te bestrijden, moeten ze voor deze toepassing in meestal langdurige processen worden geoptimaliseerd om voldoende werkzaamheid te garanderen en bijwerkingen zoveel mogelijk uit te sluiten. Dit is de taak die het team van Rolf Müller bij HIPS zich heeft gesteld voor de natuurlijke productklasse chlorotonils. HIPS is een site van het Helmholtz Center for Infection Research (HZI) in samenwerking met de Universiteit van Saarland.

In 2007 zijn voor het eerst chloortonilen beschreven uit de bodembacterie Sorangium cellulosum. Behalve dat ze zeer effectief zijn tegen de malariapathogeen Plasmodium falciparum, vertonen chlorotonilen ook een zeer goede activiteit tegen Gram-positieve bacteriën zoals de in het ziekenhuis verworven ziekteverwekker Staphylococcus aureus, ook bekend als MRSA. Ondanks de veelbelovende antimicrobiële activiteit van chlorotonilen, werd het gebruik ervan in de kliniek tot voor kort onwaarschijnlijk geacht omdat de bekende derivaten niet erg stabiel en slecht oplosbaar waren. Het onderzoeksteam onder leiding van Rolf Müller heeft zich daarom tot taak gesteld om deze eigenschappen van de natuurlijke stofklasse specifiek te verbeteren om de krachtige chlorotonilen toegankelijk te maken voor vroege preklinische ontwikkeling.

Hoewel chloortonil kan worden geproduceerd door chemische synthese, is de productie van het natuurlijke product via deze route erg tijdrovend en kostenintensief, en de opbrengsten zijn laag. Het team van Rolf Müller ontdekte dat de natuurlijke stof op grote schaal kan worden geproduceerd door zijn natuurlijke producent S. cellulosum via fermentatie. De wetenschappers gebruiken de op deze manier geïsoleerde moleculen als uitgangspunt voor de productie van nieuwe derivaten die niet in de natuur voorkomen. Tijdens de zogenaamde semisynthese werden de delen van het molecuul die verantwoordelijk zijn voor de te optimaliseren eigenschappen, zoals oplosbaarheid en stabiliteit, specifiek aangepast. Dr. Walter Hofer, eerste auteur van de studie, zegt:"Natuurlijke producten zijn zeer complexe moleculen en zelfs kleine aanpassingen kunnen een groot effect hebben. Bij optimalisatie via semisynthese is de moeilijkheid om de stof zo aan te passen dat de negatieve eigenschappen worden geëlimineerd, maar de hoge werkzaamheid blijft behouden."

Na de succesvolle synthese van 25 chlorotonilderivaten en uitgebreide in vitro-onderzoeken, konden de wetenschappers een molecuul identificeren met een zeer goede oplosbaarheid die, naast een goede activiteit tegen P. falciparum, ook zeer actief was tegen een aantal multiresistente bacteriën . Om te bewijzen dat het nieuw ontwikkelde molecuul ook stabiel en actief is in levende organismen, werd het kandidaat-geneesmiddel getest in een muisinfectiemodel met S. aureus. Hier verminderde de toediening van het verbeterde chloortonilderivaat de bacteriële belasting van de geïnfecteerde dieren tot tienduizend keer meer in vergelijking met het oorspronkelijke derivaat. Jennifer Herrmann, hoofd Biologie in de afdeling Microbiële Natuurlijke Producten van HIPS, zegt:"De goede werkzaamheid in het muismodel geeft ons het vertrouwen dat de nieuwe moleculen ook geschikt kunnen zijn voor toepassing bij mensen. Om het risico op onverwachte bijwerkingen die hier optreden, moeten vooraf verdere parameters worden onderzocht."

Een ander voordeel van de nieuw ontwikkelde derivaten is dat de HIPS-onderzoekers in eerste experimenten waarin de ontwikkeling van resistentie tegen de nieuwe werkzame stof werd onderzocht, geen resistentievorming konden waarnemen. Dit geeft het hele team hoop dat het actieve ingrediënt voor een langere tijd kan worden gebruikt voordat resistente pathogenen in de klinische setting verschijnen. "Het ontstaan ​​van resistentie is meestal geen kwestie van of, maar van wanneer. Als we ervoor kunnen zorgen dat dit proces langzamer verloopt, levert dat ons kostbare tijd op in de strijd tegen infectieziekten en kan het ons mogelijk helpen levens te redden. " zegt Rolf Müller, uitvoerend directeur van HIPS en hoofd van de afdeling Microbiële Natuurlijke Producten bij HIPS.

Vervolgstudies zullen zich richten op het verkennen van het farmaceutisch potentieel van deze unieke klasse van natuurlijke producten en het verder optimaliseren ervan voor gebruik bij mensen. Actuele wetenschappelijke vragen hebben met name betrekking op mogelijke afgiftevormen van de werkzame stof en op hoe de stof in geïnfecteerde weefsels kan worden getransporteerd. Het algemene doel is de ontwikkeling van een antibioticum dat kan worden gebruikt voor de behandeling van ernstige infectieziekten waarvoor voor patiënten nauwelijks of zelfs geen therapiemogelijkheden meer zijn. + Verder verkennen

Genomische studies onthullen een schat aan bioactieve kleine moleculen in insectendodende bacteriën