Op massaspectrometrie gebaseerde proteomics is de big data-wetenschap van eiwitten waarmee de overvloed van duizenden eiwitten in een monster tegelijk kan worden gecontroleerd. Daarom is het een bijzonder geschikte uitlezing om te ontdekken welke eiwitten het doelwit zijn van een klein molecuul. Een internationaal onderzoeksteam heeft dit onderzocht met behulp van chemische proteomics.

Histondeacetylase (HDAC)-remmers zijn een klasse geneesmiddelen die in de oncologie worden gebruikt. Een internationaal onderzoeksteam met wetenschappers van de Technische Universiteit van München (TUM), de Cornell Universiteit in Ithaca (VS), het Duitse kankeronderzoekscentrum (DKFZ) in Heidelberg en de Martin Luther Universiteit van Halle-Wittenberg heeft nu de effecten van sommige HDAC's onderzocht. medicijnen in meer detail. De wetenschappers onderzochten of die epidrugs andere eiwitten aantasten dan de HDAC's die ze moeten remmen.

"Om dit te doen, is doeldeconvolutie door chemische proteomics de voorkeursmethode. Daarom hebben we eerst nieuwe chemische hulpmiddelen gemaakt - de zogenaamde affiniteitsmatrices - waarmee we de HDAC's systematisch kunnen profileren", legt Dr. Guillaume Médard, groepsleider uit. voor chemische proteomics bij de TUM-leerstoel Proteomics and Bioanalytics onder leiding van prof. Bernhard Küster.

Profilering van HDAC-medicijnen door chemische proteomics

"Ik heb 53 medicijnen geprofileerd en de meeste, maar niet alle, bereikten hun beoogde HDAC-doel", zegt Severin Lechner, een promovendus aan de TUM School of Life Sciences. "Er waren echter enkele verrassingen. Geneesmiddelen die in honderden wetenschappelijke onderzoeken werden gebruikt, waren niet zo selectief als werd aangenomen. Velen hadden aanvullende doelen die voorheen niet bekend waren."

Deze resultaten benadrukken de kracht van proteomische benaderingen, omdat ze de binding aan duizenden eiwitten tegelijk kunnen onderzoeken. Ten slotte identificeerde het team verschillende moleculen met een uitstekende selectiviteit, waardoor ze de favoriete remmers zijn voor toekomstige wetenschappelijke studies.

Het doellandschap van HDAC-medicijnen

"De meest onverwachte bevinding was dat MBLAC2 off-target is voor de helft van de geprofileerde moleculen", vervolgt Lechner. Dit eiwit is niet goed gekarakteriseerd. Toevallig heeft het team van prof. Maurine Linder in Cornell er tegelijkertijd onderzoek naar gedaan. De twee groepen werkten samen en bevestigden dat het eiwit inderdaad wordt belemmerd in het uitvoeren van zijn functie in aanwezigheid van de medicijnen.

In samenwerking met de groep van Prof. Michael Pfaffl bij TUM onderzocht Lechner de onverklaarde onverklaarde fenotypische effecten van sommige medicijnen en bewees dat MBLAC2-remming of knock-down leidt tot een accumulatie van extracellulaire blaasjes in de extracellulaire ruimte. Extracellulaire blaasjes zijn kleine membraangebonden deeltjes die door cellen worden uitgescheiden en door het hele lichaam worden getransporteerd om biomoleculen en informatie tussen cellen en weefsels door te geven.

Fundamenteel onderzoek om de epidrugs van morgen te maken

"We zijn enthousiast omdat we een nieuwe speler hebben ontdekt op dit gebied van biologie, dat met name exosomen omvat, die een cruciale rol spelen in de neurologie, immunologie en oncologie", legt Médard uit. "We ontwerpen nu moleculen die alleen MBLAC2 raken, zodat we dit obscure eiwit in een reeks modelsystemen kunnen onderzoeken."

Deze studie zal nuttig zijn voor diegenen die HDAC-remmers willen gebruiken voor het onderzoeken van biologie of voor therapeutisch gebruik. Het helpt bij het kiezen van het juiste chemische hulpmiddel. Het is ook een waardevolle verzameling gegevens voor medicinale chemici die moeten begrijpen hoe chemische structuren verband houden met potentie en selectiviteit om de epidrugs van morgen te maken.

Het onderzoek is gepubliceerd in Nature Chemical Biology . + Verder verkennen

Klinische histondeacetylaseremmers zijn effectief tegen COVID-19