Chemici van Scripps Research en de University of California, Los Angeles, hebben methoden ontwikkeld voor de precieze, flexibele modificatie van een brede klasse van chemische verbindingen, bicyclische aza-arenen genaamd, die vaak worden gebruikt om medicijnmoleculen te bouwen.

De mijlpaalprestatie, gerapporteerd op 9 augustus 2022, in Nature , weerspiegelt een krachtige nieuwe benadering die over het algemeen een veel eenvoudiger en flexibeler moleculair ontwerp biedt, waardoor scheikundigen ontelbare chemische producten kunnen synthetiseren, waaronder potentiële blockbuster-geneesmiddelen die voorheen onbereikbaar waren.

"Deze nieuwe methoden bieden scheikundigen effectief een uniforme, praktische toolkit voor 'moleculaire bewerking' in een laat stadium voor het wijzigen van bicyclische aza-arenen op gewenste plaatsen in elke gewenste volgorde - waardoor de diversiteit aan medicijnen en andere bruikbare moleculen die uit deze kunnen worden opgebouwd enorm wordt vergroot. populaire uitgangsverbindingen", zegt co-leider Jin-Quan Yu, Ph.D., de Bristol Myers Squibb Endowed Chair in Chemistry en Frank en Bertha Hupp Professor of Chemistry bij Scripps Research.

Yu en zijn laboratorium werkten aan het onderzoek samen met het laboratorium van Kendall Houk, Ph.D., Distinguished Research Professor in de afdeling Chemie en Biochemie aan de UCLA. De eerste auteurs van de studie waren postdoctoraal onderzoekers Zhoulong Fan, Ph.D., en Xiangyang Chen, Ph.D., van respectievelijk de Yu- en Houk-labs.

Organische moleculen bouwen met chemische laboratoriumtechnieken, een praktijk die bekend staat als organische synthese, is altijd een grotere uitdaging geweest dan dingen bouwen op macroschaal. Op moleculaire schaal wordt de manier waarop reeksen atomen bewegen en zich aan elkaar binden bepaald door een zeer complexe mix van krachten. Hoewel chemici honderden reacties hebben ontwikkeld die uitgangsverbindingen in andere verbindingen kunnen omzetten, ontbrak het hen aan toolkits voor het modificeren van wijdverbreide koolstofcentra die alleen koolstof-waterstofbindingen bevatten.

Het ambitieuze doel, of 'Heilige Graal', van veel synthetische chemici was om flexibele en universele moleculaire bewerkingsmethoden te ontwikkelen die zoveel mogelijk koolstofatomen op elke plaats wijzigen door koolstof-waterstofbindingen in de uitgangsmoleculen te verbreken. In het bijzonder hebben synthetische chemici, op een gestroomlijnde en gemakkelijke manier, het atoom van hun keuze - meestal koolstof - op de ruggengraat van een bepaald organisch molecuul willen modificeren, en meer dan één van deze koolstofatomen op het molecuul willen modificeren, en in elke volgorde.

Dit vermogen zou de constructie van nieuwe moleculen net zo eenvoudig maken als het maken van een zin door individuele woorden naar believen te veranderen. Maar de moeilijkheid om reacties te bedenken die een wijziging op één specifiek atoom kunnen richten, en niet op andere die in traditionele chemische termen vrijwel identiek kunnen zijn, heeft ertoe geleid dat het concept van moleculaire bewerking een onmogelijke droom lijkt.

De nieuwe methode heeft deze droom werkelijkheid gemaakt, althans met betrekking tot een van de meest voorkomende klassen van uitgangsmoleculen die door farmaceutisch chemici worden gebruikt. Bicyclische aza-arenen zijn relatief eenvoudige organische moleculen die twee ringachtige skeletten bevatten, meestal gemaakt van koolstofatomen maar met ten minste één stikstofatoom. Talloze bestaande medicijnen en medisch relevante natuurlijke verbindingen zijn opgebouwd uit bicyclische aza-areen steigers.

De nieuwe methoden stellen chemici in staat om selectief meerdere koolstofatomen te modificeren, wanneer ze zijn gebonden aan eenvoudige waterstofatomen, op verschillende plaatsen op bicyclische aza-arenen. De flexibele modificatie van deze sites maakt nieuwe, potentieel farmaceutisch relevante structuren mogelijk die voorheen moeilijk te synthetiseren waren.

De nieuwe methoden zijn varianten van een benadering die CH (koolstof-waterstof) functionalisering wordt genoemd:het verwijderen van een standaard waterstofatoom uit een koolstofatoom en het vervangen door een complexere set atomen. CH-functionalisatie is conceptueel de meest eenvoudige manier om complexiteit toe te voegen aan een startmolecuul, en het Yu-laboratorium staat bekend om zijn vele innovaties op dit gebied.

De nieuwe methoden maken gebruik van speciaal ontworpen hulpmoleculen, regisserende sjablonen genaamd, die omkeerbaar worden verankerd aan het startmolecuul en, net als bouwkranen, CH-functionalisatie op de gewenste plaatsen efficiënt aansturen. De sjablonen worden als "katalytisch" beschouwd omdat ze de reacties sturen, maar er niet door worden verbruikt, en dus blijven werken zonder dat ze constant moeten worden aangevuld.

"Een belangrijk aspect van onze nieuwe aanpak is dat de sjablonen de CH-functionaliteit sturen, niet op basis van traditionele elektronische criteria, maar in plaats daarvan op de afstand en geometrie van het pad naar het doel", zegt Yu.

De nieuwe reeks technieken moet voor chemici gemakkelijk te gebruiken zijn en snel worden overgenomen door de farmaceutische industrie en andere op chemie gebaseerde industrieën, voegt hij eraan toe.

"We verwachten deze aanpak binnenkort ook uit te breiden naar andere klassen van startverbindingen", zegt Yu. + Verder verkennen

Een belangrijke aanvulling op de toolkit van scheikundigen voor het bouwen van nieuwe moleculen