Organismen worden voortdurend binnengevallen door ziekteverwekkers zoals virussen. Ons immuunsysteem komt direct in actie om deze ziekteverwekkers te bestrijden. De aangeboren niet-specifieke immuunrespons wordt eerst geactiveerd en de adaptieve of verworven immuunrespons volgt. In deze tweede verdedigingsreactie vernietigen gespecialiseerde cytotoxische T-lymfocyten, bekend als killer-T-cellen, geïnfecteerde cellen in het lichaam en voorkomen zo dat de schade zich verspreidt. Mensen beschikken over een repertoire van zo'n 20 miljoen T-celklonen met verschillende specificiteit om de veelheid aan infectieuze agentia die er bestaan ​​tegen te gaan. Maar hoe weten de killer-T-cellen waar het gevaar vandaan komt? Hoe herkennen ze dat er iets mis is in een cel waarin virussen op de loer liggen? Ze kunnen niet zomaar even naar binnen gluren.

Op dit punt komt antigeenverwerking in het spel. Het proces is te vergelijken met het maken van een verkeersbord. De moleculaire streepjescode wordt 'verwerkt' of geassembleerd in de cel, om precies te zijn in het endoplasmatisch reticulum. Bij het maken worden speciale moleculen gebruikt, de MHC klasse I-moleculen. Ze zitten boordevol informatie over de virusindringer in een moleculaire machine, het peptide loading complex (PLC). Deze informatie bestaat uit peptiden, fragmenten van het lichaamsvreemde eiwit. Deze fragmenten bevatten ook epitopen, de moleculaire segmenten die een specifieke immuunrespons opwekken.

Tijdens het laadproces vormt zich dus een MHC I-peptide-epitoopcomplex, en dit is het verkeersbord dat vervolgens naar het oppervlak van de cel wordt getransporteerd en in een gemakkelijk toegankelijke vorm wordt gepresenteerd aan de dodelijke T-cellen - we zouden bijna kunnen zeggen dat het wordt hen op een presenteerblaadje overhandigd. De chaperonnes, speciale hulpeiwitten die helpen bij het correct vouwen van eiwitten met complexe structuren in cellen, spelen ook een belangrijke rol.

De chaperonnes die antigeenverwerking ondersteunen, zijn calreticulin, ERp57 en tapasin. Maar hoe werken ze samen? En hoe belangrijk zijn ze voor antigeenverwerking? Een antwoord is nu gegeven door een onderzoek uitgevoerd door Goethe University Frankfurt en de Universiteit van Oxford en gepubliceerd in Nature Communications .

"Met deze studie hebben we een doorbraak bereikt in ons begrip van cellulaire kwaliteitscontrole", zegt professor Robert Tampé, directeur van het Instituut voor Biochemie aan de Goethe-universiteit Frankfurt. Hij legt de logica achter dit kwaliteitscontroleproces als volgt uit:"Het MHC I-peptide-epitoopcomplex, het verkeersbord, moet uitzonderlijk stabiel zijn, en voor een behoorlijk lange tijd, omdat de adaptieve immuunrespons niet onmiddellijk begint. 3 tot 5 dagen om aan de slag te gaan."

Het bord mag dus niet na één dag instorten; dat zou desastreus zijn, omdat de immuunafweercellen dan niet door een virus geïnfecteerde cellen zouden kunnen detecteren. Dit zou betekenen dat ze deze cellen niet zouden vernietigen en het virus zich ongehinderd zou kunnen verspreiden. Een soortgelijk probleem zou zich voordoen als een cel in het lichaam zou zijn gemuteerd in een tumorcel:de dreiging zou onopgemerkt blijven. Het is daarom absoluut noodzakelijk dat er een kwaliteitscontrolesysteem aanwezig is.

Zoals uit het onderzoek blijkt, zijn de chaperonnes centrale procescomponenten:ze geven het verkeersbord de stabiliteit op lange termijn die het moet hebben door een strenge selectie te maken. Door de kortlevende virusfragmenten in de massa beschikbaar materiaal te verwerpen, zorgen ze ervoor dat alleen MHC I-moleculen geladen met de beste en meest stabiele peptide-epitopen in complex met MHC I worden vrijgemaakt uit het peptide-laadcomplex.

De begeleiders hebben verschillende taken in dit selectieproces dat zo belangrijk is voor de adaptieve immuunrespons. Tampe zegt dat "tapasine werkt als een katalysator die de uitwisseling van suboptimale peptide-epitopen voor optimale epitopen versnelt. Calreticulin en ERp57 daarentegen worden universeel ingezet." Deze gecoördineerde aanpak zorgt ervoor dat alleen stabiele MHC I-complexen met optimale peptide-epitopen het celoppervlak bereiken en hun rol vervullen om de killer-T-cellen naar de geïnfecteerde of gemuteerde cel te leiden.

"We begrijpen nu beter welke peptiden worden geladen en hoe dit nu gebeurt. We kunnen ook betrouwbaarder de dominante peptide-epitopen voorspellen, met andere woorden de stabiele peptide-epitopen die zullen worden geselecteerd door het chaperonne-netwerk." Tampé hoopt dat de nieuwe bevindingen nuttig zullen zijn voor de ontwikkeling van toekomstige vaccins tegen virusvarianten. Ze zouden ook de voortgang van toekomstige tumortherapieën kunnen vergemakkelijken. "Beide onderwerpen zijn direct met elkaar verbonden. Maar de toepassingen in tumortherapie zijn zeker complexer en meer voor de lange termijn." + Verder verkennen

Onderzoekers ontdekken moleculaire basis van antigeenverwerking voor kankerdoelwit MR1