De chorea van Huntington is een erfelijke ziekte die leidt tot cognitieve en motorische stoornissen en overlijden. Wetenschappers van de Universiteit van Bremen hebben met internationale partners samengewerkt om het mechanisme op te helderen waarmee het gemuteerde huntingtine-eiwit op afstand kan worden gehouden.

"We hebben een mechanisme ontdekt waarmee lichaamseigen eiwitvouwers het gemuteerde huntingtine-eiwit op afstand houden", legt projectleider en professor Janine Kirstein van de Universiteit van Bremen uit. Eiwitvouwhulpmiddelen zorgen ervoor dat eiwitten hun juiste structuur kunnen aannemen en behouden om hun veelzijdige functies uit te voeren. Drie van de helpers kenden de onderzoekers al, maar wat ze nog niet wisten, was hoe de binding met het gemuteerde huntingtine-eiwit eruit zag, welke van de drie vouwhulpmiddelen het gemuteerde eiwit kon herkennen en hoe de binding eruit zag.

"We hebben dit nu kunnen identificeren met behulp van de crosslinking-massaspectrometriemethode", zegt de biochemicus. Deze methode kan eiwitinteracties nauwkeurig bepalen. Er was echter nog een lange weg te gaan om de band te begrijpen. "Alleen door middel van modellering konden we de interactie tussen eiwitvouwende helpers en gemuteerd huntingtine beter begrijpen."

Succesvol onderzoek door bewezen interdisciplinariteit

Het succes van deze nieuwe inzichten ligt in het beoefenen van interdisciplinariteit:"Dat we onze resultaten met zo'n precisie hebben kunnen behalen, was vooral te danken aan de uitstekende samenwerking tussen de faculteiten Biologie/Chemie en Productietechniek van de Universiteit van Bremen", zegt Kirstein. "In de biochemie hadden we voor ons project onderzoekers nodig die ons konden ondersteunen bij ons experimenteel laboratoriumwerk met computerondersteunde modellen".

Haar afstudeerstudent Yasmin Richter vond de nodige expertise in de ingenieurswetenschappen bij haar oud-medestudent bij de master Biochemistry &Molecular Biology, Isabell Grothaus. Ze promoveert in de werkgroep onder leiding van dr. Susan Köppen en professor Lucio Colombi Ciacchi. Zo ontwikkelden de twee junioronderzoekers een samenwerking tussen beide faculteiten. "De ingenieurs simuleerden de binding tussen de eiwitvouwhulpmiddelen en het gemuteerde huntingtine-eiwit op een computer voor ons, en we waren vervolgens in staat om de modellering in ons laboratorium experimenteel te valideren met gezuiverde eiwitten en in celculturen", legt Kirstein uit.

Een andere hindernis was de voorheen onbekende structuur van het gemuteerde huntingtine-eiwit. De samenwerkingspartners Martin Kulke en Josh Vermaas van de Michigan State University in de VS konden hierbij helpen door een structuur voor te stellen waarmee de modellering op de computer zou kunnen worden uitgevoerd. Een andere belangrijke samenwerkingspartner was Fan Liu bij de massaspectrometrische experimenten die werden uitgevoerd aan het Leibniz Research Institute for Molecular Pharmacology in Berlijn. Het is ook waar Kirstein een werkgroep leidde tot 2019 voorafgaand aan haar benoeming aan de Universiteit van Bremen.

Voortbouwen op onderzoeksresultaten

"Met dit werk zijn we erin geslaagd het mechanisme te begrijpen waarmee een eiwitvouwende helper selectief een gemuteerd ziekte-geassocieerd eiwit detecteert en onschadelijk maakt. Dit alleen is niet genoeg voor therapeutisch gebruik", zegt Kirstein. "Maar je kunt op deze resultaten voortbouwen en strategieën ontwikkelen om deze lichaamsspecifieke vouwhulpmiddelen specifiek te induceren of te stabiliseren om de toxiciteit van gemuteerd huntingtine te onderdrukken."

Het onderzoek is gepubliceerd in Nature Communications . + Verder verkennen

Menselijke membraaneiwitten zorgen voor evolutionair evenwicht