Hoewel ze illegaal zijn voor recreatief gebruik, zijn psychedelische drugs veelbelovend als behandelingen voor ernstige depressie en angst, evenals voor alcoholverslaving en andere aandoeningen. Sommige voorstanders en wetenschappers geloven dat de werkelijke psychedelische trip – hallucinaties en diepe emotionele ervaringen – leidt tot langdurige therapeutische effecten. Andere wetenschappers speculeren dat als de "trip" van dergelijke medicijnen zou kunnen worden geëlimineerd, alleen de therapeutische effecten zouden kunnen blijven bestaan. Onderzoekers van UNC-Chapel Hill, UC San Francisco, Yale, Duke en Stanford hebben een belangrijke stap gezet in de richting van het beantwoorden van die vraag.

Gepubliceerd in Natuur , laat dit onderzoek in diermodellen zien dat het mogelijk is om een ​​verbinding te maken die exact hetzelfde doelwit raakt als psychedelische drugs - de 5-HT2A-serotoninereceptoren op het oppervlak van specifieke neuronen - maar niet dezelfde psychedelische effecten veroorzaakt wanneer ze aan muizen worden gegeven. De nieuwe verbinding veroorzaakt dezelfde antidepressieve werking die onderzoekers de afgelopen twee decennia lang hebben waargenomen bij muizen die werden behandeld met SSRI-medicijnen, met slechts twee verschillen:de antidepressieve werking van de nieuwe verbinding was onmiddellijk en langdurig na slechts één dosis.

"We waren zeer verrast dat de verbinding een antidepressieve werking had die vergelijkbaar was met ketamine en psilocybine, beide snelwerkende antidepressiva en psychedelische medicijnen," zei co-senior auteur Bryan L. Roth, MD, Ph.D., de Michael Hooker Distinguished Professor of Farmacologie aan de UNC School of Medicine en directeur van het NIMH Psychoactive Drug Screening Program. "We waren in feite bezig met een chemisch experiment om te zien of we een verbinding konden maken om 5-HT2A te activeren. Toen we dat eenmaal hadden bereikt, besloten we experimenten met muizen uit te voeren."

De verbinding is gepatenteerd door Yale, UNC-Chapel Hill en UCSF en in licentie gegeven aan Onsero, een bedrijf dat is opgericht om experimentele verbindingen te verfijnen voordat ze verder kunnen worden getest in klinische onderzoeken.

"We weten niet of we dezelfde effecten bij mensen zullen zien," zei Roth. "Maar we hopen erachter te komen. Het zou een game changer zijn om een ​​langwerkende therapie met één dosis te creëren om mensen met therapieresistente depressie en andere aandoeningen te helpen."

De zaak voor psychedelica

Wanneer iemand een paddo eet, bindt het actieve ingrediënt pscilocine - dat is afgeleid van psilocybine - zich stevig aan de 5-HT2A-serotoninereceptoren op het oppervlak van neuronen. De receptor wordt gedurende lange tijd geactiveerd, waardoor een cascade van chemische signalen in cellen wordt geactiveerd. Deze cellen communiceren vervolgens met andere cellen in de hersenen, waardoor de persoon urenlang op een lange, vreemde hallucinogene trip wordt gestuurd. Voor degenen die therapieresistent zijn, kunnen psychedelische drugs depressies onmiddellijk verlichten en het effect houdt vele maanden aan.

Ketamine, medisch gebruikt als verdovingsmiddel, is ook een middel geworden tegen ernstige depressies. In 2019 keurde de FDA een receptversie van ketamine goed, genaamd esketamine (Spravato), toegediend via een neusspray. Het gebruik van dit medicijn vereist toezicht van een medische professional en is duur. Ayahuasca - een brouwsel dat twee psychoactieve planten bevat - vertoont ook antidepressieve effecten in ongecontroleerde klinische onderzoeken. Het is illegaal in de Verenigde Staten, net als een van de actieve ingrediënten:N, N-Dimethyltryptamine, ook bekend als DMT.

Roth zei dat het moeilijk zou zijn om deze medicijnen op te schalen om de miljoenen mensen in nood te helpen, omdat deze medicijnen en andere de hersenchemie op zijn zachtst gezegd drastisch kunnen veranderen en, net als LSD, risico's met zich meebrengen. De ervaring van een persoon kan schrijnend zijn, ondanks dat je aan de andere kant uit de kast komt en je 'genezen' voelt van depressie, ernstige angst of verslaving.

Een klasse antidepressiva die selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) worden genoemd, moduleren de serotoninesignalering indirect en niet op dezelfde manier als psychedelische drugs. SSRI's verhogen ook de serotoninespiegels in cellen door het hele lichaam, wat waarschijnlijk een reden is waarom deze medicijnen een groot aantal onaangename bijwerkingen kunnen veroorzaken. Hoewel SSRI's leiden tot de onmiddellijke toename van serotonine in de hersenen, melden mensen die deze medicijnen gebruiken pas weken later dat ze het antidepressivum voelen.

"Er is dus meer aan de hand dan alleen het verhogen van de serotoninespiegel om depressie te behandelen", zei Roth, die twintig jaar lang psychiatrische patiënten zag. "SSRI's veroorzaken veranderingen in de hersenen die leiden tot antidepressieve werking. We weten niet precies wat er aan de hand is. Maar ik ken veel mensen die hun leven hebben veranderd door SSRI's en psychotherapie."

Het idee is dan ook eenvoudig:wat als wetenschappers een verbinding zouden kunnen maken die selectief de 5-HT2A-receptor raakt, maar deze activeert op een manier die de hersenchemie verandert om depressie te behandelen, waarbij de trippy route alleen wordt gelaten terwijl de bijwerkingen geassocieerd met SSRI's worden vermeden .

Het volledige project duurde zeven jaar, te beginnen toen Roths laboratorium de complexe chemische structuur van serotoninereceptoren oploste, inclusief hoe ze eruitzien als een psychedelische verbinding er stevig aan is gebonden. Dit alleen al heeft jaren geduurd.

In 2020 financierde het Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) van het ministerie van Defensie Roth en collega's $ 26,9 miljoen om nieuwe medicijnen te maken die depressie, angst en middelenmisbruik effectief en snel behandelen zonder grote bijwerkingen. Roth heeft dit risicovolle project met hoge beloning veiliggesteld dankzij de expertise, ervaring en samenwerkingen van zijn UNC-lab met experts in het veld, waaronder co-senior-auteurs over de Natuur paper Brian Shoichet, Ph.D., aan de UC-San Francisco en anderen aan Duke, Icahn School of Medicine op Mount Sinai en Stanford.

Jaren van collaboratieve wetenschap

Een expert in combinatorische chemie, Jonathan Ellman, Ph.D., de Eugene Higgins Professor of Chemistry en Professor of Pharmacology aan Yale co-eerste auteur Danielle Confair, Ph.D., nu een senior scientist bij AstraZeneca, leidde het werk naar een een opeenvolging van reacties die, met verschillende uitgangsmaterialen, theoretisch zou kunnen leiden tot het ontstaan ​​van miljarden nieuwe verbindingen met enigszins verschillende chemische structuren. Voor dit onderzoek richtten Ellman en Confair zich op chemische reacties voor de synthese van tetrahydropyridines, of THP's, die in de natuur voorkomen en de basisbouwstenen zijn van veel verbindingen, waaronder medicijnen.

Toen Shoichet en UCSF co-eerste auteur Anat Levit, Ph.D. en co-senior auteur John Irwin, Ph.D., gebruikte computationele simulaties om zich te concentreren op specifieke op THP gebaseerde virtuele verbindingen die hoogstwaarschijnlijk alleen op bepaalde neuronen op specifieke manieren aan 5-HT2A binden, niet anders dan hoe psilocybine zich aan deze receptoren bindt , maar net anders genoeg om mogelijk het dramatische psychedelische effect te vermijden.

"Voor ons begon het project als een kans om de nieuwe virtuele bibliotheken uit te breiden met 75 miljoen misleide moleculen uit het Ellman-lab," zei Shoichet. "Pas toen we de ongebruikelijke signalering van de nieuwe verbindingen en hun verbazingwekkende permeabiliteit in de hersenen begonnen te zien, begonnen we als een team te denken dat deze verbindingen in vivo interessante effecten zouden kunnen hebben."

Vervolgens selecteerde en testte Roth's UNC-lab, geleid door co-eerste auteur Kuglae Kim, Ph.D., verschillende werkelijke verbindingen om te zien hoe ze zich binden aan de serotoninereceptoren in celculturen. Ook dit onderdeel duurde jaren. Receptoren zijn complexe en delicate bundels van perfect gesitueerde eiwitten. Het is een moeizaam proces om het effect van een verbinding op hen te kunnen waarnemen, waarbij verschillende experimentele technieken nodig zijn, waaronder röntgenkristallografie.

Bij elk experiment leerden Roth en UNC-collega's meer nuances over de relatie van de verbinding met 5-HT2A. Het team van Shoichet gebruikte die kennis vervolgens om hun computationele chemische ontwerp aan te passen om nog een andere virtuele verbinding te creëren die Roths lab in de echte wereld heeft gemaakt.

Dit iteratieve proces leverde een paar verbindingen op die veelbelovend genoeg waren voor Roth's laboratorium om te testen in een muismodel, in wezen om te zien of de verbindingen in een dier aan 5-HT2A bonden zoals in een laboratoriumschaal.

"Wat we zagen was volkomen onverwacht," zei Roth. "Niet alleen bond de verbinding de 5-HT2A-serotoninereceptor zoals we dachten dat het zou doen, maar het had dezelfde antidepressieve werking als ketamine, maar niet dezelfde hallucinogene werking."

Hoewel onderzoekers niet zeker kunnen weten of de muizen niet depressief waren of hallucineerden, kunnen ze de werking van medicijnen bestuderen - het biologische effect bij muizen en vervolgens gedrag observeren. Decennialang hebben onderzoekers standaardtests gebruikt - geforceerde zwemtest, staartophangingstests, nieuwe onderdrukte voeding - bij het testen van de werking van verbindingen. Evenzo hebben onderzoekers standaard muismodellen van psychoactieve drugswerking gebruikt, modellen die gedurende tientallen jaren zijn gevalideerd. Muizen gedragen zich op specifieke manieren wanneer ze een hallucinogeen medicijn krijgen, net zoals mensen zich op bepaalde manieren gedragen tijdens het trippen.

Toen het Duke-lab van William Wetsel, Ph.D., muizen de nieuwe verbinding gaf, observeerde het onderzoeksteam dezelfde antidepressieve werking zonder dezelfde psychoactieve werking.

"Het was meer dan een beetje opmerkelijk voor ons dat deze verbinding effectief was in alle muismodellen na een enkele dosis, en het effect was langdurig, vergelijkbaar met psilocybine," zei Roth. "We hadden geluk. En we weten dat we nog niet klaar zijn."

Of dit medicijn of andere soortgelijke medicijnen echt een langdurig antidepressief effect in één dosis kunnen bieden voor mensen met therapieresistente depressie, ernstige angst en andere aandoeningen, moet nog worden bepaald. Maar dit onderzoek toont aan dat het mogelijk is. + Verder verkennen

Mensen reageren anders op psychedelische drugs - genetica kan de reden zijn