Onderzoekers van de Universiteit van Zuid-Californië, Merck &Co., Skoltech, MIPT, UCLA, en de Université de Sherbrooke hebben de structuur van de menselijke leukotrieen B4-receptor 1 bepaald. betrokken bij inflammatoire, besmettelijk, allergisch, en tumorverwekkende ziekten. Gepubliceerd in Natuurcommunicatie , de analyse van de structuur onthult hoe de receptor zijn bindingspartners herkent en ermee in wisselwerking staat. Dit opent wegen voor het ontwerpen van betere medicijnen die zich op de receptor zouden richten om type 2-diabetes en andere pathologieën te behandelen.

Receptoren zijn de op eiwitten gebaseerde apparatuur die cellen gebruiken om signalen te ontvangen en te verzenden. Een receptor wordt geactiveerd wanneer het een boodschappermolecuul bindt dat een agonist wordt genoemd, waarna het het signaal doorgeeft, die een bepaalde biologische functie reguleert. antagonisten, daarentegen, sluit de receptor af wanneer gebonden. Agonisten en antagonisten zijn gezamenlijk bekend als liganden.

De menselijke leukotrieen B4-receptor 1, of hBLT1, reguleert ontstekingsgerelateerde processen, zoals de rekrutering van T-cellen, evenals de proliferatie en migratie van gladde spiercellen. Die receptor is in verband gebracht met ziekten, inclusief astma, influenza, artritis, atherosclerose, suikerziekte, en kanker.

Sinds de ontdekking in 1997, er zijn een aantal pogingen geweest om hBLT1-liganden te ontwikkelen voor gebruik als medicijnen, maar ze hadden veel bijwerkingen, lage werkzaamheid, en het lichaam deed er relatief lang over om ze te elimineren. Een waarschijnlijke verklaring hiervoor is dat de gebruikte hBLT1-liganden niet specifiek zijn voor die receptor en betrokken zijn bij andere ongewenste interacties. Door meer te leren over de structuur van de receptor en hoe deze liganden bindt, kunnen farmacologen beter ontwerpen, selectievere medicijnen.

Een recent onderzoek door een Russisch-VS-Canadese samenwerking werpt licht op de samenstelling en werking van hBLT1. Vadim Cherezov, hoogleraar scheikunde aan het USC en hoofd van het MIPT-laboratorium voor structurele biologie van GPCR's, merkte op:"We hebben de kristalstructuur met 2,9-angstrom-resolutie van de hBLT1-receptor in complex met een selectieve antagonist bepaald, MK-D-046, ontwikkeld door Merck &Co. Deze structuur zou moeten helpen om rationeel betere therapieën te ontwerpen voor de behandeling van diabetes type 2 en andere ontstekingsaandoeningen."

Structuurbepaling werd aangevuld met site-directed mutagenese en docking-onderzoeken - een experimentele en een computationele methode, respectievelijk. Volgens Skoltech-assistent-professor Petr Popov, "Dit maakte het mogelijk om de belangrijkste determinanten van intermoleculaire interacties tussen de receptor en de liganden te onthullen."

De analyse van de hBLT1-structuur onthult hoe de receptor liganden herkent en bindt, suggereert een vermoedelijk ligandtoegangskanaal begraven in het membraan van de receptor. Specifieker, de bevindingen wijzen op de mogelijke manieren waarop de receptor zijn endogene agonisten zou kunnen binden. Dat is, verbindingen die van nature door het lichaam worden aangemaakt om aan die receptor te binden en deze te activeren.

Door ons begrip van de structuur en werking van hBLT1 te verbeteren, de studie opent mogelijkheden voor op structuur gebaseerd medicijnontwerp.