Als onderdeel van hun inspanningen om manieren te bedenken om de bijwerkingen van geneesmiddelen voor de behandeling van kanker te minimaliseren, vier RIKEN-chemici hebben een biocompatibele manier gevonden om verbindingen met een lage biologische activiteit om te zetten in geneesmiddelen tegen kanker bij tumoren1.

Chemotherapie is een van de vele strategieën voor de behandeling van kanker. Echter, veel geneesmiddelen voor chemotherapie veroorzaken ongewenste bijwerkingen omdat ze niet alleen kankercellen aanvallen, ze veroorzaken bijkomende schade aan gezonde cellen. Een strategie voor het minimaliseren van bijwerkingen is het gebruik van een prodrug - een inactieve verbinding die wordt omgezet in een actief medicijn bij het ondergaan van een chemische reactie op de doellocatie. Voor klinisch gebruik, prodrugs en de reactie om het vrije medicijn te synthetiseren moeten biocompatibel zijn en plaatsvinden op de gewenste plaats.

Nutsvoorzieningen, Katsunori Tanaka, Tsung-Che Chang, Kenward Vong en Tomoya Yamamoto, allemaal in het RIKEN Biofunctioneel Synthetisch Chemisch Laboratorium, hebben een biocompatibele route bedacht om geneesmiddelen op basis van fenanthridinium te produceren.

Het RIKEN-team gebruikte aanvankelijk een goud(I)-complex als katalysator om de medicijnen te vormen, die effectief waren in het doden van kankercellen in het laboratorium. Echter, onder fysiologische omstandigheden, het goud(I)-complex en de metaboliet, glutathion, onderging een reactie waardoor de goudkatalysator zijn katalytische activiteit verloor.

Om deze prodrug-strategie biocompatibel te maken, Tanaka en collega's beschermden de goudkatalysator tegen glutathion door de katalysator in het eiwit menselijke serumalbumine te omhullen.

"Het gouden kunstmatige metallo-enzym werkt als een trigger om de prodrug te activeren, zodat het actieve medicijn wordt gesynthetiseerd via hydroaminering, ", legt Tanaka uit. "Hydroaminering wordt niet gekatalyseerd door een bekend natuurlijk voorkomend enzym, en dus zou de prodrug alleen actief moeten worden onder fysiologische omstandigheden wanneer ze worden gekatalyseerd door het gouden kunstmatige metallo-enzym."

De onderzoekers ontdekten dat het op albumine gebaseerde gouden kunstmatige metallo-enzym de katalytische activiteit van de gebonden goudkatalysator beschermt tegen biomoleculen zoals glutathion en cellysaten, en vermindert de cytotoxiciteit van de goudkatalysator. Wanneer ingekapseld in albumine, de door goud gemedieerde geneesmiddelsynthese vond in vitro plaats, zelfs in de aanwezigheid van relatief hoge niveaus van glutathion. "Het gouden kunstmatige metallo-enzym maakt een organische reactie mogelijk om medicijnen in een biologische omgeving te synthetiseren, ' zegt Tanaka.

Om deze prodrug-strategie te vertalen naar de kliniek, de onderzoekers overwegen het kunstmatige metallo-enzym te combineren met een medicijnafgiftesysteem op basis van glycoalbumine dat eerder is ontwikkeld door het RIKEN-team.

"We hopen dat dit geglycosyleerde gouden kunstmatige metallo-enzym in staat zal zijn om lokaal geneesmiddelsynthese in tumorweefsels te bereiken, terwijl onnodige geneesmiddelinteracties met gezonde weefsels worden geminimaliseerd, ' zegt Tanaka.