Piperlongumine, een chemische verbinding die wordt aangetroffen in de Indiase lange peperplant (Piper longum), waarvan bekend is dat het kankercellen in veel tumortypes doodt, inclusief hersentumoren. Nu heeft een internationaal team, waaronder onderzoekers van de Perelman School of Medicine aan de Universiteit van Pennsylvania, een manier belicht waarop de piperlongumine werkt in diermodellen - en heeft zijn sterke activiteit tegen glioblastoom bevestigd, een van de minst behandelbare vormen van hersenkanker.

De onderzoekers, wiens bevindingen deze maand werden gepubliceerd in ACS Centrale Wetenschap , toonde in detail hoe piperlongumine bindt aan - en de activiteit belemmert van - een eiwit genaamd TRPV2, die tot overexpressie wordt gebracht in glioblastoom op een manier die de progressie van kanker lijkt te stimuleren. De wetenschappers ontdekten dat behandeling met piperlongumine glioblastoma-tumoren radicaal deed krimpen en de levensduur verlengde in twee muismodellen van deze kanker, en ook selectief vernietigde glioblastomacellen genomen van menselijke patiënten.

"Deze studie geeft ons een veel duidelijker beeld van hoe piperlongumine werkt tegen glioblastoom, en stelt ons in principe in staat behandelingen te ontwikkelen die nog krachtiger kunnen zijn, " zei studie co-senior auteur Vera Moiseenkova-Bell, doctoraat, een universitair hoofddocent farmacologie en faculteitsdirecteur van het Electron Microscopy Resource Laboratory en Beckman Center for Cryo Electron Microscopy bij Penn Medicine.

De studie was een samenwerking onder leiding van het laboratorium van co-senior auteur Gonçalo J.L. Bernardes, DPhil, van het Instituut voor Moleculaire Geneeskunde, Universiteit van Lissabon en de Universiteit van Cambridge.

"We zijn verheugd met het vooruitzicht om onze bevindingen van de bank naar het bed te brengen om een ​​echte impact te hebben op de gezondheid van mensen die lijden aan deze afschuwelijke ziekte, ' zei Bernardus.

Het project begon als een breed onderzoek naar hoe piperlongumine een kankerbestrijdend effect heeft. Bernardes en collega's gebruikten een geavanceerde machine-learningstrategie om te bepalen dat de verbinding waarschijnlijk interageert met een familie van eiwitten die TRP-ionkanalen worden genoemd.

Ionenkanalen zijn kleine moleculaire buisjes die doorgaans in celmembranen zitten en inkomende of uitgaande stromen van geladen moleculen (ionen) mogelijk maken. zoals kalk, potassium, en natrium. De kanalen zijn meestal gevoelig voor een bepaalde stimulus - een klasse chemicaliën, mechanische kracht, of temperatuur, bijvoorbeeld - die de kanalen opent of sluit, het effectief reguleren van de ionenstroom. Eerste experimenten door Bernardes en collega's onthulden dat piperlongumine werkt als een remmer - een kanaalsluiter - van een type TRP-ionkanaal genaamd TRPV2, die in veel celtypen voorkomt, maar functies heeft die niet goed worden begrepen.

De onderzoekers wendden zich toen tot Moiseenkova-Bell, wiens lab gespecialiseerd is in cryo-elektronenmicroscopie (cryo-EM) en uitgebreide ervaring heeft met het gebruik van die technologie om de structurele details van TRP-ionenkanalen met hoge resolutie te bepalen. Zij en haar team konden precies aantonen waar piperlongumine zich bindt aan TRPV2 om de activiteit ervan te remmen.

Bernardus en collega's, in een andere reeks experimenten, onderzocht een breed scala aan kankers en stelde vast dat glioblastoma multiforme, de meest voorkomende vorm van hersenkanker en een die notoir moeilijk te behandelen is, brengt TRPV2 tot overexpressie en is zeer gevoelig voor het verlies ervan. Bovendien, ze koppelden hogere niveaus van TRPV2 aan grotere agressiviteit in de tumor en een slechtere prognose voor de patiënt.

Hersenkankers zoals glioblastoom zijn moeilijk te behandelen met gewone medicijnen, deels omdat medicijnmoleculen meestal niet gemakkelijk vanuit de bloedbaan naar de hersenen gaan. Het team bedacht daarom een ​​hydrogel-achtige steiger die gevuld kon worden met piperlongumine en geïmplanteerd kon worden. Ze toonden in twee verschillende glioblastoma-muismodellen aan dat hun met piperlongumine gevulde steiger, die gedurende ongeveer acht dagen per keer piperlongumine afgeeft in het gebied van een tumor, vernietigde de glioblastomen bijna volledig en verlengde de overleving van de muis aanzienlijk boven die van onbehandelde muizen. De onderzoekers behaalden vergelijkbare resultaten tegen glioblastomacellen van menselijke patiënten.

Bernardes en collega's werken nu aan de ontwikkeling van hun aanpak in verdere preklinische studies, met de hoop het op een dag te testen in klinische onderzoeken met glioblastoompatiënten. In aanvulling, De structurele bevindingen van Moiseenkova-Bell zullen de onderzoekers in staat stellen te experimenteren met piperlongumine en aangepaste versies ervan om een ​​nog sterkere en selectievere remmer van TRPV2 te ontwikkelen.

Moiseenkova-Bell en haar laboratorium onderzoeken ook moleculaire mechanismen van TRPV2-gating en meer in het algemeen wat TRPV2 doet in het menselijk lichaam.