Een belangrijk doel van de organische en medicinale chemie in de afgelopen decennia was de snelle synthese van driedimensionale moleculen voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Deze kandidaat-geneesmiddelen vertonen een verscheidenheid aan verbeterde eigenschappen in vergelijking met overwegend platte moleculaire structuren, die worden weerspiegeld in klinische onderzoeken door hogere werkzaamheid en slagingspercentages. Echter, ze konden alleen tegen hoge kosten of helemaal niet worden geproduceerd met behulp van eerdere methoden. Chemici onder leiding van prof. Frank Glorius (Universiteit van Münster, Duitsland) en zijn collega's Prof. M. Kevin Brown (Indiana University Bloomington) en Prof. Kendall N. Houk (Universiteit van Californië, Los Angeles) zijn er nu in geslaagd om verschillende klassen platte stikstofhoudende moleculen om te zetten in de gewenste driedimensionale structuren. Met behulp van meer dan 100 nieuwe voorbeelden, zij konden de brede toepasbaarheid van het proces aantonen. Deze studie zal worden gepubliceerd door Wetenschap op vrijdag, 26 maart 2021.

Door licht gemedieerde energieoverdracht overwint de energiebarrière

Een van de meest efficiënte methoden voor het synthetiseren van driedimensionale architecturen omvat de toevoeging van een molecuul aan een ander, bekend als cycloadditie. In dit proces, tussen de moleculen worden twee nieuwe bindingen en een nieuwe ring gevormd. Voor aromatische systemen, d.w.z. platte en bijzonder stabiele ringverbindingen - deze reactie was niet haalbaar met eerdere methoden. De energiebarrière die een dergelijke cycloadditie verhindert, kon zelfs met de toepassing van warmte niet worden overwonnen. Om deze reden, de auteurs van de " Wetenschap " artikel onderzocht de mogelijkheid om deze barrière te overwinnen door middel van licht-gemedieerde energieoverdracht.

"Het motief om lichtenergie te gebruiken om complexere, chemische structuren komen ook voor in de natuur, ", legt Frank Glorius uit. "Net zoals planten licht gebruiken bij fotosynthese om suikermoleculen te synthetiseren uit de eenvoudige bouwstenen koolstofdioxide en water, we gebruiken lichtgemedieerde energieoverdracht om complexe, driedimensionale doelmoleculen van platte basisstructuren."

Nieuwe kandidaat-geneesmiddelen voor farmaceutische toepassingen?

De wetenschappers wijzen op de "enorme mogelijkheden" van de methode. De roman, onconventionele structurele motieven gepresenteerd door het team in de " Wetenschap "papier zal het aantal moleculen dat medicinale chemici in overweging kunnen nemen bij hun zoektocht naar nieuwe medicijnen aanzienlijk uitbreiden:bijvoorbeeld basisbouwstenen die stikstof bevatten en zeer relevant zijn voor geneesmiddelen, zoals chinolinen, isochinolines en chinazolines, die vanwege selectiviteits- en reactiviteitsproblemen nauwelijks zijn gebruikt. Door lichtgemedieerde energieoverdracht, ze kunnen nu worden gekoppeld aan een breed scala aan structureel diverse alkenen om nieuwe driedimensionale kandidaat-geneesmiddelen of hun ruggengraat te verkrijgen. De chemici demonstreerden ook een verscheidenheid aan innovatieve transformaties voor de verdere verwerking van deze gesynthetiseerde backbones, gebruiken hun expertise om de weg vrij te maken voor farmaceutische toepassingen. De grote bruikbaarheid van de methode en de beschikbaarheid van de benodigde uitgangsmaterialen zijn cruciaal voor het toekomstige gebruik van de technologie:de gebruikte moleculen zijn commercieel verkrijgbaar tegen lage kosten of gemakkelijk te produceren.

"We hopen dat deze ontdekking een nieuwe impuls zal geven aan de ontwikkeling van nieuwe medische middelen en ook zal worden toegepast en verder onderzocht op een interdisciplinaire manier, " legt Jiajia Ma uit. Kevin Brown voegt toe:"Onze wetenschappelijke doorbraak kan ook van grote betekenis zijn bij de ontdekking van gewasbeschermingsmiddelen en daarbuiten."

Synergie van experimentele en computationele chemie

Een ander bijzonder kenmerk van de studie:de wetenschappers hebben het reactiemechanisme en de exacte structuur van de geproduceerde moleculen voor het eerst niet alleen analytisch en experimenteel in detail opgehelderd, maar ook via computationele chemie:Kendall Houk en Shuming Chen voerden gedetailleerde computerondersteunde modellering van de reactie uit. Ze konden heel selectief laten zien hoe deze reacties werken en waarom ze optreden.

"Deze studie is een goed voorbeeld van de synergie van experimentele en computationele theoretische chemie, " zegt Shuming Chen, nu een professor aan het Oberlin College in Ohio.

"Onze gedetailleerde mechanistische opheldering en begrip van reactiviteitsconcepten zullen wetenschappers in staat stellen complementaire methoden te ontwikkelen en wat we hebben geleerd te gebruiken om in de toekomst efficiëntere synthetische routes te ontwerpen, ", voegt Kendall Houk eraan toe.

Het verhaal achter de publicatie

Met behulp van de methode van door licht gemedieerde energieoverdracht, zowel Jiajia Ma/Frank Glorius (Universiteit van Münster) als Renyu Guo/Kevin Brown (Indiana University) hadden succes, onafhankelijk. Door samenwerkingen met Kendall Houk en Shuming Chen aan de UCLA, beide onderzoeksgroepen hoorden van de wederzijdse ontdekking. De drie groepen besloten om hun bevindingen samen verder te ontwikkelen om hun doorbraak zo snel mogelijk te delen met de wetenschappelijke gemeenschap en om medicinale chemici te voorzien van deze technologie om nieuwe medicijnen te ontwikkelen.