Een team onder leiding van wetenschappers van Scripps Research heeft een theoretische benadering ontwikkeld die het proces van het maken van zeer complexe, compacte moleculen.

Dergelijke moleculen worden vaak gevonden in planten en andere organismen, en velen worden beschouwd als wenselijke uitgangspunten voor het ontwikkelen van potentiële nieuwe medicijnen. Maar ze zijn ook vaak een grote uitdaging voor chemici om in het laboratorium te construeren en aan te passen - een proces dat synthese wordt genoemd.

Het team gebruikte computermodellering en een theoretisch kader gericht op het concept van "informatiedichtheid" om de scheikundige principes te belichten die ten grondslag liggen aan hun historische 2019-synthese van het molecuul bilobalide, die wordt geproduceerd in de bladeren van de ginkgo-boom, Ginkgo biloba. Bilobalide is een bijzonder complex en compact molecuul dat veelbelovend is gebleken als een potentieel neurologisch of psychiatrisch medicijn.

De wetenschappers geloven dat de theoretische vruchten van hun nieuwe studie, gepubliceerd in de Tijdschrift van de American Chemical Society , zal scheikundigen in staat stellen om efficiëntere syntheses van zulke uitdagende natuurlijke moleculen te bedenken - wat mogelijk een nieuw rijk opent van krachtig bioactieve verbindingen voor ontwikkeling in medicijnen en andere producten.

"Toen we in eerste instantie onze synthese van bilobalide bereikten, we volgden in wezen onze intuïtie, maar in deze nieuwe studie zijn we gaan graven om te begrijpen hoe de chemie echt werkt en hebben we principes ontwikkeld waarvan we denken dat ze kunnen worden toegepast op andere uitdagingen in organische synthese, " zegt Ryan Shenvi, doctoraat, een professor in de chemie bij Scripps Research en de senior auteur van de studie.

Een waardevolle natuurlijke verbinding creëren

Bilobalide - dat evolueerde in de ginkgo-boom, waarschijnlijk zijn bladeren beschermen tegen insecten - blokkeert een insectenzenuwcelreceptor genaamd RDL. Het feit dat het molecuul insecten doodt en toch vrij veilig lijkt bij zoogdieren en snel in het milieu verdwijnt, heeft de belangstelling gewekt voor veilige gewasbescherming.

Bilobalide is veelbelovend voor medicinaal gebruik, met bewijs dat het relatief veilig is voor mensen. Het blokkeert menselijke hersencelreceptoren genaamd GABAA-receptoren, die evolutionaire neven zijn van RDL-receptoren van insecten. Een intrigerende studie uit 2007 wees uit dat de verbinding cognitieve en geheugentekorten kan omkeren bij muizen met een neurologische aandoening die het menselijke syndroom van Down modelleert, terwijl andere studies hebben gesuggereerd dat het hersencellen kan beschermen tegen bepaalde soorten schade.

Hoewel natuurlijk bilobalide wordt gesynthetiseerd door gespecialiseerde enzymen in de cellen van de ginkgoboom, scheikundigen willen het graag in het lab kunnen maken met organisch-chemische technieken. Op deze manier, ze konden grote hoeveelheden van de verbinding verkrijgen en deze aanpassen om de eigenschappen ervan te onderzoeken en te optimaliseren.

Maar de synthese van bilobalide is altijd een grote uitdaging geweest voor wetenschappers, omdat het molecuul een relatief complexe set atomen - inclusief acht reactieve zuurstofatomen - verpakt in een vreemde en zeer compacte chemische structuur. Als ze die uitdaging konden overwinnen, chemici zouden een manier hebben om moleculen van potentieel enorme waarde te maken.

"Als je complexiteit hebt die in die mate is gecondenseerd, je begint interessante opkomende eigenschappen te zien, ' zegt Shenvi.

'Informatiedichtheid' zorgt voor diep begrip

In de studie, Shenvi en zijn collega's evalueerden hun 11-staps synthese van bilobalide, behaald in 2019, evenals twee langere bilobalide-syntheses die eerder waren gepubliceerd.

Met behulp van computationele modellering van medewerker Kendall Houk, doctoraat, de Saul Winstein Distinguished Research Chair in Organic Chemistry aan de UCLA, en een formele theorie van "moleculaire informatie-inhoud", gepubliceerd in 2016 door de Duitse onderzoeker Thomas Böttcher, ontwikkelden ze een concept van "informatiedichtheid" - in wezen, complexiteit gedeeld door moleculair volume - en gebruikte dat om de bilobalide-synthesen te analyseren.

Hun analyse toonde aan dat bilobalide, zelfs vergeleken met andere natuurlijk afgeleide, compacte en biologisch actieve moleculen, heeft een zeer hoge informatiedichtheid, en dat zijn informatie-inhoud voornamelijk afkomstig is van zijn zuurstofatomen en asymmetrische koolstofruggengraat.

Het werk onthulde dat de synthese van bilobalide in het Shenvi-lab efficiënt was vanwege fragmentkoppeling - het samenvoegen van reeds complexe zuurstofbevattende moleculen - en vervolgens zorgvuldige wijzigingen aan te brengen om de ongebruikelijke opkomende eigenschappen van het systeem te overwinnen.

De chemieprincipes die het team ontwikkelde, geven betekenis aan hun bilobalidesynthese en de grotere efficiëntie ervan ten opzichte van eerdere syntheses, maar zijn ook toepasbaar op vele andere onopgeloste problemen met de synthese van natuurlijke moleculen, zeggen de onderzoekers.

Als onderdeel van het werk, co-auteur Stefano Forli, doctoraat, schreef een computerscript in de programmeertaal Python om de berekening van moleculaire informatie te automatiseren, wat anders omslachtig kan zijn, met een snelheid van meer dan 100, 000 moleculen per minuut. (Het script kan worden gedownload.) Forli is assistent-professor bij de afdeling Integrative Structural and Computational Biology van Scripps Research.

Samenwerkende onderzoeker Marisa Roberto, doctoraat, hoogleraar bij de afdeling Moleculaire Geneeskunde bij Scripps Research, bestudeerde de activiteit van bilobalide en een ander informatierijk molecuul, jiadifenolide, die het team van Shenvi onlangs ook heeft gesynthetiseerd. In knaagdierstudies, ze ontdekte dat zowel bilobalide als jiadifenolide veelbelovend waren als relatief krachtige en veilige GABAA-blokkers, suggereert het potentieel om te worden vertaald in medicijnen voor psychiatrische aandoeningen met abnormale GABAA-activiteit.

"Het GABA-systeem is drastisch veranderd bij neuropsychiatrische aandoeningen zoals alcoholisme en andere vormen van verslaving, waarvoor een of beide van deze verbindingen op een dag nuttig zouden kunnen blijken, ' zegt Roberto.