De belangrijkste eiwitten die door het coronavirus worden gebruikt voor de reproductie ervan, worden gemodelleerd op door de NSF gefinancierde Frontera-supercomputer door de onderzoeksgroep Andres Cisneros van de Universiteit van Noord-Texas. Onderzoeksdoelen omvatten het vinden van manieren om de therapeutische remdesivir van COVID-19 te verbeteren. Door NSF gefinancierde Frontera-toewijzing toegekend aan Cisneros via het COVID-19 High Performance Computing Consortium.

In mei 2020, de Amerikaanse Food and Drug Administration heeft het antivirale medicijn remdesivir goedgekeurd voor spoedbehandeling van COVID-19, een van de slechts vier therapieën die momenteel deze status hebben. Remdesivir stopt de chemische machinerie die het coronavirus gebruikt om zichzelf te kopiëren, binden aan een enzym dat de assemblage doet. Hoewel remdesivir veelbelovend is gebleken bij het helpen van patiënten bij het herstellen van COVID-19, wetenschappers onderzoeken manieren om de effectiviteit ervan te verbeteren.

Een team van wetenschappers onder leiding van G. Andres Cisneros van de Universiteit van Noord-Texas modelleert de belangrijkste onderdelen van het coronavirus dat het gebruikt om zichzelf te kopiëren. De simulaties worden uitgevoerd op de Stampede2- en Frontera-supercomputers in het Texas Advanced Computing Center (TACC).

"We hadden het geluk dat we een toewijzing op Frontera kregen om te kunnen werken aan het onderzoeken van het mechanisme van medicijnen die zich richten op twee specifieke eiwitten in COVID-19, " zei Cisneros. Zijn werk onderzoekt hoe remdesivir en andere beschikbare medicijnen de eiwitten NSP-12 en het belangrijkste protease remmen, beide enzymen die het coronavirus nodig heeft voor replicatie. "Door te kijken hoe deze medicijnen hun werk doen, misschien kan deze informatie worden gebruikt om ze te verbeteren."

Het NSP-12-eiwit stelt de nucleotiden samen waaruit viraal RNA bestaat, afgekort als A, jij, G, en C, het bouwen van complete sets genetisch materiaal voor nieuwe coronaviruskopieën. NSP-12 maakt eigenlijk deel uit van een grotere structuur, het RNA-afhankelijke RNA-polymerase (RDRP) genaamd, dat het volledige RNA kopieert. Remdesivir bindt met RDRP, het aansluiten van de machines.

"We onderzoeken hoe dit proces verloopt, "zei Cisneros. "Door dit te doen, misschien is er een manier voor ons en andere wetenschappers om met ideeën te komen over of en hoe remdesivir kan worden verbeterd."

Het andere eiwit dat Cisneros bestudeert, wordt het hoofdprotease genoemd. Het scheidt een polyproteïne geproduceerd door SARS-CoV-2, vertaald uit viraal RNA in functionele eiwitten die 'vlees' op zijn virale botten plaatsen. Stop de protease, en je stopt de vorming van het virus. Dit maakt het een geweldig doelwit voor drugs.

Cisneros legde uit dat hij de elementaire wiskunde en natuurkunde van Newtons vergelijkingen en kwantummechanica gebruikt om de eigenschappen van de eiwitten te berekenen, inclusief alles wat relevant is voor het functioneren ervan, zoals het RNA en water. Een benadering die klassieke moleculaire dynamica wordt genoemd, maakt gebruik van de vergelijkingen van Newton om te simuleren hoe de eiwitten bewegen en dynamisch in de tijd interageren. "We hebben het over systemen die we simuleren die zich in de honderdduizenden atomen bevinden, ' zei Cisneros.

Hij simuleert ook de chemische reacties in de eiwitten om te onderzoeken hoe de medicijnen RDRP of de protease stoppen. Een hybride methode genaamd QM/MM (kwantummechanica/moleculaire mechanica) bespaart rekentijd en geld door meer aandacht te besteden aan interacties op de actieve site, met behulp van de meer benaderde rechte moleculaire dynamica voor al het andere.

De Cisneros-groep ontwikkelde en onderhoudt een programma genaamd LICHEM waarmee ze de QM/MM-aanpak kunnen gebruiken. "Een van de kenmerken van LICHEM is dat het ons in staat stelt om benaderingen te gebruiken voor het klassieke mechanica-gedeelte die een betere beschrijving bevatten van de fysica die plaatsvindt tussen de moleculen in de klassieke omgeving, specifiek, het AMOEBA-potentieel "zei Cisneros. AMOEBA is ontwikkeld door Pengyu Ren van UT Austin; Jay Ponder van de Universiteit van Washington; en Jean-Philip Piquemal aan de Sorbonne University in Parijs met bijdragen van de Cisneros-groep voor ionische vloeistoffen.

"Front, met niet alleen rekenkracht, maar ook de onderlinge communicatie tussen de knooppunten, stelt ons in staat om deze QM/MM-berekeningen uit te voeren met veel hogere, niet alleen snelheid, maar ook doorvoer, " zei Cisneros. Frontera bevrijdde hen om meerdere systemen tegelijk te gebruiken. "In mijn groep, Ik heb vijf verschillende wetenschappers, afgestudeerde studenten en postdocs, die aan beide systemen werken, maar in verschillende stukjes van de puzzel. Ze hebben allemaal toegang tot deze bronnen. Het is zeker erg handig, en we stellen de toewijzing zeer op prijs."

Wat Cisneros op gang bracht, was het nieuws in april 2020 dat de kristalstructuur van de SARS-CoV-2 RDRP werd gerapporteerd. "Ik nam contact op met mijn groep en vertelde hen dat met deze informatie, er is iets dat we kunnen doen om te helpen met de pandemie, " hij zei.

Binnen twee dagen na het nieuws, Cisneros heeft met succes zijn onderzoek naar doelwitten voor coronavirusmedicijnen voorgesteld aan het COVID-19 High Performance Computing Consortium. Tientallen nationale en internationale supercomputerfaciliteiten, industrie, en organisaties, waaronder TACC, hebben hun middelen vrijwillig aan het consortium aangeboden ter ondersteuning van de inspanningen van wetenschappers om het coronavirus te bestrijden.

De toewijzing werd aanvankelijk alleen op Stampede2 van TACC toegekend, het supercomputing-vlaggenschip van de National Science Foundation (NSF) dat volgens de Top500 op de 21e plaats van snelste ter wereld en op de tweede plaats staat voor academische systemen. "Toen werden we benaderd door TACC en dankbaar dat we toegang kregen tot Frontera. Nu hebben we toegang tot beide systemen, wat echt geweldig is, ' zei Cisneros.

De Frontera-supercomputer is de #1 snelste academische supercomputer en de #8 snelste wereldwijd. Zowel Frontera als Stampede2 worden gefinancierd door de NSF.

"We zijn erg blij met dit systeem. We waren in staat om een ​​deel van de kennis die we hadden over te dragen van Stampede2 naar Frontera, " zei Cisneros. Een van zijn pas afgestudeerde studenten, Erik Vazquez Montelongo, heeft alle berekeningen voor LICHEM op Frontera opgezet op basis van wat hij op Stampede2 heeft geleerd. "Dat is echt een zegen geweest. Frontera voor onze berekeningen loopt heel goed. We zijn er erg blij mee."

Een van de postdocs in The Cisneros Group, Sehr Nazeem-Kahn, het model voor RDRP gegenereerd, de remdesivir en andere kandidaat-geneesmiddelen, allemaal op de actieve site. Met dat in de hand, ze begonnen met het uitvoeren van simulaties.

"We waren erg blij om te zien dat haar model eigenlijk heel dicht bij de experimentele structuur was. Dat is erg handig voor ons, omdat het het model valideert dat door de groep is gebouwd en laat zien dat we op de goede weg zijn, " hij voegde toe.

Momenteel, Dr. Naseem-Khan voert moleculaire dynamische simulaties uit van dit model met remdesivir op Frontera. "We beginnen ook met onze QM/MM-berekeningen voor RDRP. In het geval van de belangrijkste protease, er waren structuren die ook moesten worden gemodelleerd en vervolgens werden bevestigd. Dat gaf ook veel voldoening, ' zei Cisneros.

Met die structuurgegevens, ze kijken naar zes verschillende remmermoleculen. "Een van die, we beginnen al QM/MM-berekeningen op Frontera, en nog een op Stampede2, " zei Cisneros. Als alles goed gaat, hij hoopt resultaten te krijgen in de komende vijf tot zes maanden. "Dit zijn erg dure berekeningen, "voegde hij eraan toe. "Ook, het uitvoeren van de analyse kost tijd. Als we alleen de middelen thuis zouden gebruiken, het zou enkele jaren duren."