Scripps Onderzoek scheikundigen Hans Renata, doctoraat, en Alexander Adibekian, doctoraat, een manier hebben ontdekt om efficiënt een synthetische versie te maken van een waardevolle natuurlijke verbinding genaamd cepafungine I, die veelbelovend is gebleken als een middel tegen kanker.

Door dit, ze waren in staat te begrijpen hoe de bacteriële secretie een stuk moleculaire machinerie kan blokkeren dat bekend staat als een proteasoom - een strategie die veel bestaande kankermedicijnen gebruiken om tumorcellen te vernietigen. Ze ontdekten dat cepafungine ik aan niet één maar twee plaatsen op het proteasoom bond, een krachtig resultaat neerzetten. Hun verslag verschijnt in het journaal Cel Chemische Biologie.

"Omdat cepafungine I het proteasoom op twee manieren kan aangrijpen, het zorgt voor versterking van het effect, " zegt Renata. "We toonden aan dat deze verbinding veel vergelijkbare stroomafwaartse biologische reacties opwekt als de door de FDA goedgekeurde chemotherapie bortezomib, terwijl ze ook bepaalde eigenschappen hebben die zich kunnen vertalen in minder ongewenste bijwerkingen voor patiënten."

De natuur herscheppen

Cepafungine I intrigeerde onderzoekers voor het eerst vanwege zijn bruikbaarheid als antischimmelmiddel, en later als een veelbelovend middel tegen kanker. Het doodt cellen door in te werken op het proteasoom, die verantwoordelijk is voor het opruimen van het "afval" dat door cellen wordt geproduceerd. Wanneer de functie van het proteasoom wordt geblokkeerd, cellen worden overspoeld met hun afval en sterven.

Maar genoeg van de verbinding maken om de activiteit ervan te bestuderen of het uiteindelijke gebruik van een medicijn mogelijk te maken, is een uitdaging gebleken, grotendeels te wijten aan de complexe moleculaire structuur. Op het gebied van chemie, wetenschappers proberen in zo min mogelijk stappen de gewenste structuur te creëren, wat leidt tot kosten- en tijdbesparing. Maar met complexe verbindingen, dat is geen gemakkelijke opgave.

Het Scripps Research-team was in staat om deze uitdagingen te overwinnen en de verbinding in slechts negen stappen te synthetiseren. Ter vergelijking, een verwante verbinding die bekend staat als glidobactine A werd in 1992 in 21 stappen gesynthetiseerd - en dat werd destijds als een mijlpaal beschouwd.

Het team was in staat om het proces te versnellen door bepaalde enzymen te gebruiken die de constructie van een van de belangrijkste bouwstenen van de verbinding mogelijk maakten, een aminozuur. Daarna ontwikkelden ze andere creatieve scheikundige methoden om de constructie van andere delen van het molecuul te vereenvoudigen, waaronder een vertakt lipidegedeelte waarvan later werd vastgesteld dat het bijdroeg aan de krachtige activiteit van de verbinding.

"Onze aanpak heeft ons veel stappen bespaard bij het synthetiseren van de uiteindelijke verbinding in vergelijking met het gebruik van klassieke chemische benaderingen, " zegt Alexander Amatuni, een afgestudeerde student bij Scripps Research.

Een goed teken voor veiligheid

Na het maken van de verbinding, ontdekten de chemici dat ze niet alleen uitzonderlijk selectief waren in het richten op twee plaatsen op het proteasoom, het vertoonde geen ongewenste kruisreactie met andere eiwitten in cellen, een functie die het een betere kandidaat-geneesmiddel zou kunnen maken.

Drie proteasoomremmers:bortezomib, carfilzomib en ixazomib - zijn al goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration voor de behandeling van multipel myeloom. "Maar die medicijnen hebben mogelijk ernstige bijwerkingen, en kankercellen kunnen er na verloop van tijd resistentie tegen ontwikkelen, " zegt co-auteur Adibekian, universitair hoofddocent scheikunde bij Scripps Research. "Er is behoefte aan alternatieve, meer specifieke proteasoomremmers."

Afgestudeerde student Anton Shuster merkte op dat de ontdekkingen van het team mogelijk werden gemaakt door een nauwe samenwerking van laboratoria met verschillende expertises

"Door de twee complementaire technologische platforms te combineren - chemo-enzymatische synthese van het Renata-lab en chemoproteomics van het Adibekian-lab - waren we in staat om te slagen, " zegt Shuster. "De mogelijkheid hebben om te werken met wetenschappers met uiteenlopende onderzoeksachtergronden is wat werken bij Scripps Research bijzonder boeiend maakt."

Vooruit gaan, de wetenschappers zijn van plan om door te gaan met het structuurgestuurd ontwerpen van vergelijkbare moleculen met alternatieve structurele kenmerken, op zoek naar bruikbare verbindingen met superieure antikankeractiviteit.

De methoden die ze hebben ontwikkeld, stellen hen in staat om verschillende delen van de structuur relatief gemakkelijk te veranderen, Amatuni zegt, verder onderzoek naar biologische activiteit mogelijk maken. "De nadruk op translationeel onderzoek bij Scripps Research maakt deze ontdekking mogelijk, " zegt Adibekian. "We zijn enthousiast over de verdere ontwikkeling van het molecuul."