RUDN Universitair scheikundige Erik Van der Eycken heeft een nieuwe methode bedacht voor de synthese van een grote groep complexe poly-heterocyclische organische verbindingen, die mogelijk toepassingen hebben voor nieuwe geneesmiddelen. De onderzoeker wendde zich tot een tweestapsreactie waarbij hij betaalbare en goedkope organische reagentia en katalysatoren op basis van goud gebruikte, waardoor hij maar liefst 28 nieuwe moleculen kon synthetiseren. Deze aanpak zal de bibliotheken van biologisch actieve stoffen aanzienlijk uitbreiden. Het werk is gepubliceerd in Organische en biomoleculaire chemie .

De zoektocht naar nieuwe medicijnen begint meestal niet bij artsen, maar met synthetische chemici. Ze proberen zogenaamde bibliotheken te ontwikkelen - een aantal vergelijkbare organische stoffen die mogelijk biologische activiteit kunnen vertonen. Niet omgaan met "individuele" stoffen, maar met bibliotheken is het gemakkelijker om zeer effectieve verbindingen te isoleren die enigszins kunnen verschillen van hun minder effectieve analogen, "buren" in de bibliotheek.

"Diverse kleine moleculaire bibliotheken vormen een belangrijk onderdeel in het proces van het ontdekken van geneesmiddelen. In de afgelopen decennia hebben de ontwikkeling van high-throughput screening heeft de extreem snelle biologische evaluatie van grote verzamelingen kleine organische moleculen mogelijk gemaakt. Echter, groeiend bewijs suggereert nu dat veel bestaande samengestelde collecties ontoereikend zijn in het zoeken naar nieuwe moleculaire entiteiten die in staat zijn om te interageren met complexe biologische doelen. Dus, er is nog steeds veel vraag naar het genereren van diverse moleculaire bibliotheken, ’, zegt Van der Eycken.

Er zijn problemen bij het maken van dergelijke bibliotheken, bijv. voor polycyclische moleculen met verschillende heteroatomen - stikstof, zuurstof, of zwavel. De meeste bekende verbindingen uit deze groep vertonen biologische activiteit. Bijvoorbeeld, de groep omvat vincamine, een medicijn voor het stimuleren van de cerebrale circulatie bij dementie, of tsitsikammamin, een topoisomerase-remmer, bekend om zijn antimicrobiële en antimalaria-effect. Echter, er is geen universele methode om deze verbindingen te verkrijgen, en om hun farmacologische werking te verifiëren, het is noodzakelijk om voor elk van hen een specifiek en vaak meertraps syntheseschema te bedenken.

Van der Eycken bedacht een methode om verbindingen uit deze groep te verkrijgen met alleen wijdverbreide en goedkope reagentia. Om dit te behalen, de chemicus koos de Ugi-reactie met meerdere componenten voor de eerste fase van het schema. Deze reactie combineert vier eenvoudige organische moleculen in een enkele structuur. Het hielp Van der Eycken om een ​​aromatisch polycyclisch molecuul te verkrijgen met verschillende heteroatomen uit indool, pyrrool, benzothiofeen of furaan.

De volgende fase in het voorgestelde schema was de dearomatiseringsreactie, dat is, de verzadiging van dubbele bindingen in de benzeenring gecombineerd met spirocyclisatie, d.w.z., de vorming van ringstructuren in het molecuul waarin één koolstofatoom tot meerdere cycli tegelijk behoort. Van der Eycken gebruikte dit hoofdpodium voor het eerst voor dergelijke compounds.

Hij slaagde erin om de katalysator en de temperatuur te selecteren waaronder aromaticiteit wordt verbroken in aromatische heterocyclische structuren, en plaatsen van het andere uiteinde van het complexe molecuul zijn gehecht aan verschillende koolstofatomen. In totaal, de chemicus controleerde 15 katalysatoren met vergelijkbare samenstelling op basis van goudchloride, en een daarvan maakte een rendement van 53 tot 98 procent mogelijk, afhankelijk van de structuur van reagerende stoffen. De optimale synthesetemperatuur was van 70 tot 110 graden, en de synthesetijd was van twee tot 30 uur.

Het voorgestelde schema wordt het best gebruikt voor het verkrijgen van verbindingen waarin de ringen helemaal geen zijgroepen bevatten, of waarin dergelijke groepen een aromatische structuur hebben. Maar aangezien de acetylzijgroep de reactie over het algemeen stopt, het kan worden gebruikt als een beschermend element in een dergelijk schema. In totaal, de chemicus synthetiseerde 28 verbindingen, die elk de nodige polycyclische structuur hebben, waardoor de bibliotheek met kandidaten voor medicijnen en biologisch actieve stoffen aanzienlijk wordt uitgebreid.

"Ons nieuw ontwikkelde protocol maakt de snelle constructie mogelijk van op diversiteit gerichte complexe natuurlijke product-achtige poly-heterocyclische samengestelde bibliotheken op een hoge atoom- en stap-economische manier, die verschijnt als een opkomend hulpmiddel voor screening met hoge doorvoer bij het ontdekken van geneesmiddelen/leads. De gegenereerde complexe kleine moleculaire bibliotheken zullen worden gebruikt voor screening met hoge doorvoer, ', zegt Erik Van der Eycken.