De onderzoeksgroep van Nuno Maulide van de faculteit Scheikunde van de Universiteit van Wenen heeft, in samenwerking met het Research Center for Molecular Medicine (CeMM) van de Oostenrijkse Academie van Wetenschappen, bereikte de synthese van een potentieel immunosuppressivum door modificatie van een natuurlijk voorkomende verbinding. Bij dit streven, de onderzoekers hebben een maskeringstruc gebruikt om een ​​reactieve soort in het doelmolecuul te "verbergen". De resultaten zijn onlangs gepubliceerd in het gerenommeerde Tijdschrift van de American Chemical Society .

De chemische fascinatie van natuurlijke producten

Chemici hebben al lang een fascinatie voor de natuur. "De natuur is een geweldige scheikundige, " legt Nuno Maulide uit, Hoogleraar organische chemie aan de Universiteit van Wenen en Oostenrijkse wetenschapper van het jaar 2018, "Vooral omdat het miljoenen jaren heeft gehad om een ​​chemische machine te perfectioneren die ongeëvenaard is in complexiteit en efficiëntie."

Bijzonder fascinerend zijn de zogenaamde "Natuurlijke producten". Dit zijn stoffen geproduceerd door levende organismen, voor de meest uiteenlopende functies:defensie, voelen, signalering, onder andere. Bijvoorbeeld, een plant die wordt bedreigd door een bepaalde parasiet kan zich ontwikkelen, door evolutie over een periode van vele duizenden jaren, het vermogen om bepaalde klassen chemicaliën te produceren die de genoemde parasiet kunnen doden of op zijn minst kunnen afstoten. Natuurlijke producten hebben vaak een zeer geavanceerde chemische structuur en zijn soortspecifiek, wat betekent dat ze worden alleen geproduceerd door een geselecteerde soort organismen.

De FR-moleculen:natuurlijke producten met bijzondere eigenschappen

In 2003, een Japans bedrijf meldde de isolatie van 3 natuurlijke producten van het micro-organisme Pseudomonas fluorescens, de zogenaamde "FR-moleculen" (zie figuur 1). Opmerkelijk was hun complexe chemische structuur, maar ook hun zeer interessante immunosuppressieve eigenschappen. Immunosuppressieve geneesmiddelen worden veel gebruikt bij de behandeling van allograft-afstotingen en auto-immuunziekten. Hoewel er een reeks van dergelijke geneesmiddelen is ontwikkeld en klinisch wordt gebruikt, bijna allemaal hebben ze ernstige bijwerkingen en beperkingen. De zoektocht naar nieuwe immunosuppressiva met een duidelijk werkingsmechanisme is daarom een ​​dringende noodzaak om de veiligheid en efficiëntie van immunosuppressieve therapie te verbeteren.

Verschillende onderzoeksgroepen hebben in de daaropvolgende jaren geprobeerd de FR-moleculen in het laboratorium te synthetiseren - met verminderd succes. "Ze worstelden allemaal met de achilleshiel van het molecuul:de macrocyclische ring met drie opeenvolgende dubbele bindingen, " legt Nuno Maulide uit, die sinds november 2018 ook Adjunct PI is bij CeMM.

Een oplossing voor een al lang bestaand probleem

Maulide en zijn team hebben nu een nieuwe chemische reactie ontwikkeld die de bereiding van dergelijke macrocyclische structuren met hoge efficiëntie en van eenvoudige voorlopers mogelijk maakt. "We verbergen de dubbele bindingen gewoon in een 'beveiligde' vorm, zodat ze in een later stadium kunnen worden onthuld. Heel erg zoals een "Trojaans paard, '" grapt Yong Chen, eerste auteur van het artikel.

Hiervoor installeren de onderzoekers een kleinere ring met slechts 4 koolstofatomen, een "cyclobuteen, " als een "gemaskeerde" vorm voor de dubbele bindingen van het natuurproduct (zie figuur 2). Deze benadering resulteert in een zeer korte toegang tot de FR-moleculen.

"We zijn nu in staat om grammen van deze verbindingen te maken; de natuurlijke bron levert op zijn best milligrammen op - een aanzienlijke vooruitgang. Bovendien, de verbindingen die we in het laboratorium bereiden zijn niet te onderscheiden van die geïsoleerd uit Pseudomonas fluorescens, ’, zegt Maulide enthousiast.

Variaties leiden tot een beter medicijn

Omdat de onderzoekers deze complexe structuren nu in het lab kunnen reproduceren, zij zijn in staat om niet-natuurlijke variaties en modificaties van die structuren aan te brengen. Ze hebben al een "analoog" (d.w.z. een nieuw molecuul dat lijkt op het oorspronkelijke natuurlijke product maar met kleine structurele wijzigingen) dat bijna 100 keer krachtiger is dan de verbindingen die door de natuur worden geproduceerd. "De gezamenlijke samenwerking tussen de Universiteit van Wenen en CeMM heeft geleid tot echte synergieën, " legt Stefan Kubicek van het onderzoekscentrum voor moleculaire geneeskunde van de Oostenrijkse Academie van Wetenschappen (CeMM) uit, en co-auteur van de studie.

"Er zijn zoveel open vragen:wat is het werkingsmechanisme van deze moleculen? Kunnen we de activiteit nog verder verbeteren? Onderzoek op zijn best levert altijd meer vragen op dan antwoorden, " eindigt Maulide.