Een nieuw onderzoeksproject gebruikt de Canadian Light Source om onderzoekers te helpen het eiwit te begrijpen dat verantwoordelijk is voor het reguleren van de hartslag. Fouten in de structuur van dit cruciale eiwit kunnen leiden tot potentieel dodelijke aritmieën, en het begrijpen van de structuur ervan zou onderzoekers moeten helpen behandelingen te ontwikkelen.

Dit eiwit, calmoduline (CaM), regelt de signalen die ervoor zorgen dat het hart samentrekt en ontspant bij bijna alle dieren met een hartslag.

"Gewoonlijk vind je enkele verschillen tussen versies van eiwitten van de ene soort naar de andere, " legt Filip Van Petegem uit, een professor aan de afdeling Biochemie en Moleculaire Biologie van de Universiteit van British Columbia. "Voor calmoduline is dat niet het geval - het is zo ongelooflijk geconserveerd."

Het houdt ook toezicht op honderden verschillende eiwitten in het lichaam, het aanpassen van een breed scala aan cellulaire functies die net zo cruciaal zijn voor onze overleving en gezondheid als een constante hartslag.

"Omdat het zo'n cruciale rol speelt in het hart, interactie met en reguleren van zoveel verschillende belangrijke eiwitten, en zien hoe calmoduline identiek is in alle gewervelde soorten, de algemene gedachte was dat je nooit een mutatie in je calmoduline-genen zou kunnen hebben en overleven, " zegt Van Petegem. "Je zou zoveel verschillende processen in de cel beïnvloeden."

Maar de laatste jaren, er zijn verschillende individuen geïdentificeerd die ondanks mutaties in hun CaM-genen overleven. Hoewel verwacht werd dat deze aandoening ernstige gevolgen zou hebben, zoals epilepsie en ernstige genetische aandoeningen, het ernstigste symptoom blijkt hartritmestoornissen te zijn, een onregelmatige hartslag die 40 doden, 000 Canadezen per jaar.

"Veel mensen geloofden het aanvankelijk niet, maar dit is bevestigd " merkt hij op, eraan toevoegend dat de bevindingen geheel nieuwe vragen hebben opgeroepen over hoe CaM zijn zaken in het lichaam doet.

Van Petegem en zijn collega's wendden zich tot de CLS om vast te stellen wat verschillende mutaties deden met de interne werking van dit complexe eiwit.

"Het draait allemaal om het krijgen van 3D-structuren, en je hebt zeer heldere röntgenstralen nodig om veel details in deze structuren te zien, " legt hij uit. "We waren ook bijzonder gelukkig met een uitstekende samenwerking met Drs. Overgaard en Wimmer aan de Universiteit van Aalborg, Denemarken, die onze studies aangevuld met nucleaire magnetische resonantie spectroscopische gegevens".

Het resultaat, gepubliceerd in de Proceedings van de National Academy of Sciences , bood verdere verrassingen van CaM, die meer dan 150 aminozuren bevat. Een enkele verandering aan een van deze bestanddelen had een enorme impact op de vorm van het molecuul.

"Normaal gesproken verandert calmoduline als het zich bindt aan calcium van vorm, dat is wat het signaal naar het calciumkanaal stuurt om af te sluiten, en controleert de hartslag", zegt Van Petegem, die getuige was van een enorme vervorming toen een mutatie dit bindingsproces verhinderde. "Het was niet iets subtiels - de manier waarop het hele eiwit vouwt is heel anders."

Het team van Van Petegem keek naar vier verschillende mutantvarianten van het hartslagregulerende CaM-eiwit, het vinden van verschillende structuren voor elk.

"Hoewel de verschillende mutaties allemaal leiden tot hartritmestoornissen, de manier waarop ze dit doen is mutatiespecifiek, " zegt Van Petegem. Twee van de vier mutanten vertoonden grote structurele conformaties, met verschillende gevolgen getoond in de andere twee.

De gemuteerde structuren leken in niets op de CaM die in een gezond individu werd gevonden, toch leek het eiwit nog steeds in staat te zijn de meeste functies in het lichaam te vervullen, zelfs als de controle over de hartslag wordt aangetast.

Dit raadselachtige inzicht draagt ​​alleen maar bij aan de complexiteit van CaM, die Van Petegem nastreeft sinds de start van zijn UBC-laboratorium in 2007. hij blijft de implicaties afwegen van de beelden die door de synchrotron worden geleverd.

"We hadden nooit van tevoren kunnen voorspellen wat we zagen, " concludeert hij.