Ongeveer de helft van alle drugs, variërend van morfine tot penicilline, komen van verbindingen die uit de natuur komen of zijn afgeleid. Dit omvat veel kankermedicijnen, die giftig genoeg zijn om kankercellen te doden.

Dus hoe beschermen de organismen die deze giftige stoffen maken zichzelf tegen de schadelijke effecten? Wetenschappers op de campus van Scripps Research in Florida hebben een voorheen onbekend mechanisme ontdekt:eiwitten die cellen gebruiken om zich te binden aan een giftige stof en deze af te scheiden van de rest van het organisme.

"Dankzij deze ontdekking we weten nu iets over de resistentiemechanismen dat nooit eerder bekend was voor de enediyne antitumorantibiotica, " zegt senior auteur Ben Shen, doctoraat, professor en co-voorzitter van de Scripps Research Department of Chemistry.

Het werk heeft belangrijke implicaties om te begrijpen hoe menselijke kankercellen resistentie ontwikkelen tegen chemotherapie op basis van natuurlijke producten. Verder, het microbioom kan een rol spelen bij resistentie tegen geneesmiddelen. De studie is vandaag gepubliceerd in het tijdschrift Cel Chemische Biologie .

"Dit mechanisme kan klinisch relevant zijn voor patiënten die deze medicijnen krijgen, dus het is erg belangrijk om het verder te bestuderen, " zegt Sheen.

Natuurlijke producten - chemische verbindingen geproduceerd door levende organismen - worden beschouwd als een van de beste bronnen van nieuwe medicijnen en drugsleads. "Ze hebben een enorme structurele en chemische diversiteit in vergelijking met moleculen die in het laboratorium worden gemaakt, "zegt Shen. Natuurlijke producten kunnen van bloemen komen, bomen of mariene organismen zoals sponzen. Een van de meest voorkomende bronnen, echter, zijn bodembacteriën.

Shen's lab is gericht op een klasse van natuurlijke producten die enediynes worden genoemd. Deze verbindingen zijn afkomstig van bacteriën die actinomyceten worden genoemd, die van nature in de bodem voorkomen. Twee enediyne-producten zijn al door de FDA goedgekeurd als geneesmiddelen tegen kanker en worden veel gebruikt. Maar patiënten die ze nemen, ontwikkelen vaak resistentie. Na een periode van maanden of jaren, tumoren kunnen stoppen met reageren op de chemotherapie en weer beginnen te groeien.

Hoewel het grotendeels onbekend is hoe patiënten resistentie tegen deze geneesmiddelen ontwikkelen, wetenschappers hebben twee mechanismen ontdekt die bacteriën gebruiken om zichzelf te beschermen tegen enediynes. "Mechanismen van zelfresistentie bij antibioticaproducenten dienen als uitstekende modellen om toekomstige medicijnresistentie in een klinische setting te voorspellen en te bestrijden, " zegt Sheen.

In de nieuwe studie onderzoekers rapporteren een derde, tot nu toe onontdekt resistentiemechanisme. Het gaat om drie genen genaamd tnmS1, tnmS2 en tnmS3, die coderen voor eiwitten die ervoor zorgen dat bacteriën weerstand kunnen bieden aan de effecten van een type enediynen die tiancimycinen worden genoemd. Shen's lab bestudeert momenteel tiancimycinen, die veelbelovend zijn voor nieuwe kankermedicijnen. De eiwitten werken door zich te binden aan tiancimycinen en ze gescheiden te houden van de rest van het organisme.

Na het ontdekken van deze genen in actinomyceten en hoe ze werken, de onderzoekers onderzochten hoe wijdverbreid deze genen zijn in andere micro-organismen. Ze waren verrast om te ontdekken dat naast actinomyceten, de genen waren ook aanwezig in verschillende micro-organismen die vaak worden aangetroffen in de menselijke microbiota, de verzameling micro-organismen die van nature in het menselijk lichaam leven.

"Dit roept veel vragen op die niemand ooit eerder heeft gesteld, "zegt Shen. "Ik kan beredeneren waarom het producerende organisme deze genen zou hebben, omdat het zichzelf moet beschermen tegen zijn eigen metabolieten. Maar waarom hebben andere micro-organismen deze resistentiegenen nodig?" Hij merkt op dat het mogelijk is voor darmmicroben om de producten van deze genen door te geven aan hun gastheer - mensen - wat zou kunnen bijdragen aan resistentie tegen geneesmiddelen.

"Deze bevindingen verhogen de mogelijkheid dat de menselijke microbiota de werkzaamheid van op enediyne gebaseerde geneesmiddelen kan beïnvloeden en moet in overweging worden genomen bij het ontwikkelen van nieuwe chemotherapieën, " zegt Shen. "Toekomstige inspanningen om het menselijke microbioom te onderzoeken op resistentie-elementen zouden een belangrijk onderdeel moeten zijn van programma's voor het ontdekken van geneesmiddelen op basis van natuurlijke producten."