Een samenwerking tussen drie laboratoria van UC San Francisco heeft geresulteerd in een ongekende kijk op een lid van een vitale en alomtegenwoordige klasse van eiwitten die integrines worden genoemd (uitgesproken als "INT-uh-grins"). Integrines worden geassocieerd met fibrose, littekenvorming en verstijving van weefsels die wordt geassocieerd met bijna de helft van alle sterfgevallen in ontwikkelde landen, en toch hadden onderzoekers geen structureel model met hoge resolutie van de eiwitten in hun actieve toestand. Nutsvoorzieningen, een combinatie van doorzettingsvermogen, technologische prestatie en inzicht hebben een ongrijpbaar bewegend doelwit vastgepind.

Oudere technieken zoals röntgenkristallografie vereisen dat onderzoekers moeizame processen ondergaan om eiwitten in kristallen te verpakken voordat ze afbeeldingen kunnen maken om de structuur van een eiwit te bepalen. Deze methode werkt het beste op stationaire, onbuigzaam, en symmetrische eiwitten:het tegenovergestelde van integrines, die vrij flexibel zijn in hun actieve vorm, zei Stephen Nishimura, MD, een van de senior auteurs van het artikel en een professor in pathologie aan de UCSF.

Integrines zijn ingebed op de oppervlakken van alle dierlijke cellen, verbindt elke cel met zijn omgeving en laat het communiceren en reageren op externe krachten. Om zijn doelen te bereiken, het nieuwe werk suggereert voor het eerst dat een actieve integrine buigt en zwaait in een flexibel middelpunt "zoals een zonnebloem die de zon zoekt, ' zei Nishimura.

Om de structuur van een integrine te verkennen, het team gebruikte cryo-elektronenmicroscopie, een techniek die onlangs heeft geprofiteerd van grote vooruitgang in hardware en software bij UCSF. Melodie Campbell, doctoraat, werkte om één type integrine-eiwit te visualiseren tot bijna atomaire precisie. Ze beeldde en analyseerde de gezuiverde en bevroren eiwitten in het lab van Yifan Cheng, doctoraat, een professor in biochemie en biofysica aan de UCSF en de andere senior auteur van de studie.

Maar het visualiseren van het eiwit was slechts een deel van de inspanning. De nieuwe krant van het team is binnen Natuur Structurele en moleculaire biologie omvat het werk van Campbell, genetische manipulatie van Saburo Ito, doctoraat, en eiwittechnologie, zuivering en expertise van Anthony Cormier, doctoraat Zodra het eiwit werd gevisualiseerd, de onderzoekers valideerden hun structurele model door een verwante integrine genetisch te manipuleren die precies reageerde op biochemische signalen zoals het model van het team voorspelde, wat suggereert dat hun bevindingen zich uitstrekten tot velen, zo niet alle, integrines.

Met pioniers op het gebied van antilichaamtechnologie, Jim Marks, MD, doctoraat, en Jianlong Lou, doctoraat, zowel op de afdeling Anesthesie van UCSF, de auteurs hebben al verschillende veelbelovende therapeutische antilichamen ontwikkeld, de nieuwe structuur als sjabloon gebruiken. Sommige bedrijven werken al met die antilichamen om behandelingen te ontwikkelen voor aandoeningen zoals kanker en fibrose. Maar voor Nishimura, die al meer dan twee decennia met integrines werkt, het gedetailleerde model is ook persoonlijk bevredigend:"Het is alsof je op zoek bent naar een oude aartsvijand, en uiteindelijk bevriezen hem in zijn tracks."