Chemici in Konstanz hebben de biosynthese van een bacterieel signaal geremd en, als resultaat, blokkeerde de infectieuze eigenschappen van Pseudomonas aeruginosa, de meest voorkomende kiem in zorginstellingen.

De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) beschouwt Pseudomonas aeruginosa als een kiem die dringend actie vereist om de verspreiding ervan te voorkomen en te beheersen. De bacteriën kunnen een verscheidenheid aan ziekten veroorzaken, van chronische longinfecties tot sepsis. Als gevolg van de toenemende resistentie tegen veel antibiotica, dergelijke infecties zijn vaak levensbedreigend. In plaats van te proberen een nieuw antibioticum te ontwikkelen om Pseudomonas aeruginosa te bestrijden, chemicus Dr. Thomas Böttcher en zijn team in Konstanz hebben hun onderzoeksinspanningen gericht op het remmen van virulentiefactoren in de kiem. Deze omvatten toxines en andere middelen die het infectieproces ten goede komen. Om dit doel, het onderzoeksteam ontwikkelde een techniek om de remming van enzymen direct in een levende cel te meten. De methode wordt beschreven in het huidige nummer van de Tijdschrift van de American Chemical Society ( JACS ).

Thomas Böttcher en de in Konstanz gevestigde doctoraalonderzoeker Michaela Prothiwa concentreerden hun inspanningen op een specifieke metabole route in de bacteriën die verantwoordelijk zijn voor de biosynthese van signalen die chinolonen worden genoemd. Pseudomonas aeruginosa gebruikt deze signalen om de productie van virulentiefactoren te coördineren. Chinolonen fungeren als quorumdetectiesignalen:de bacteriën gebruiken deze moleculen om hun celaantal of populatiedichtheid te kwantificeren, net als de methode die wordt gebruikt om een ​​meerderheid van stemmen te bepalen. Als de chinolonen aangeven dat hun aantal en dichtheid groot genoeg is, dan beginnen de bacteriën virulentiefactoren te produceren. Deze zijn verantwoordelijk voor de besmettelijke eigenschappen van de bacteriën.

Het doel van het onderzoeksteam van Konstanz is om deze op chinolon gebaseerde communicatie af te sluiten. Het enzym PqsD speelt een centrale rol in de biosynthese van chinolonen. De onderzoekers konden een molecuul ontwikkelen om het enzym te remmen en zo te voorkomen dat de bacteriën chinolonen produceren die de bacteriën helpen bij het bepalen van hun populatiedichtheid. Door remming van het signaal zijn ze niet in staat toxines en virulentiefactoren te produceren. "We verstoren de communicatie tussen de micro-organismen, ", zegt Thomas Böttcher.

Voor dit doeleinde, zijn team van chemici aan de Universiteit van Konstanz ontwikkelde een nieuwe methode om naar enzymremmers te zoeken. Tot nu, enzymremmers waren typisch ontwikkeld in celvrije systemen en waren vaak niet effectief gebleken in levende cellen. Een nieuwe strategie met behulp van chemische probes maakt het nu mogelijk om de remming van een enzym direct in een levende cel te meten. Bibliotheken met chemische verbindingen kunnen nu worden getest om remmers voor specifieke metabole routes in bacteriën te ontdekken. De strategie is niet beperkt tot alleen het enzym PqsD. In de toekomst, het zal ook worden gebruikt voor de specifieke ontwikkeling van remmers die zich richten op andere bacteriële metabole routes.

Een andere publicatie van het onderzoeksteam van Thomas Böttcher verschijnt in: Chemie – Een Europees tijdschrift en richt zich op virulentiefactoren en een medicijn dat door de WHO als een "essentieel medicijn" wordt beschouwd. Dit onderzoek heeft tot doel te begrijpen waarom sommige enzymen in bacteriën kleine sideroforen produceren die uit twee of drie bouwstenen bestaan.

De metabolieten geproduceerd door cyclisatie van twee bouwstenen omvatten virulentiefactoren voor ziekten die vissen en insecten aantasten, terwijl een grotere verbinding bestaande uit drie bouwstenen in een van de belangrijkste medicijnen zit die wereldwijd worden gebruikt. Dit medicijn wordt gebruikt tijdens bloedtransfusies of om ziekten te behandelen die worden veroorzaakt door een teveel aan ijzer in de bloedbaan. Samen met promovendus Sina Rütschlin, Thomas Böttcher ontwikkelde een nieuw model om uit te leggen hoe deze sideroforen worden geproduceerd met twee of drie bouwstenen. Het toekomstige doel is om enzymen op maat te kunnen maken die zijn geoptimaliseerd voor de productie van deze chemische agentia.