Bijna een derde van de beschikbare geneesmiddelen is gebaseerd op natuurlijke producten. De ontdekking van nieuwe op natuurlijke producten geïnspireerde medicijnen, echter, is traag vanwege hun beperkte chemische diversiteit, hun hoge chemische complexiteit en de resulterende lage opbrengsten. De groep van Herbert Waldmann heeft een manier gevonden om deze beperkingen te omzeilen door stoffen te ontwikkelen met nieuwe moleculaire raamwerken die er niet uitzien als natuurlijke stoffen, maar hebben dezelfde biologische eigenschappen.

Evolution heeft een overvloed aan zeer effectieve natuurlijke producten ontwikkeld die essentiële taken vervullen bij zowel eukaryoten als prokaryoten. Hun werkingsmechanisme is voornamelijk gebaseerd op structurele eigenschappen die een effectieve binding van doeleiwitten mogelijk maken, wat resulteert in de modulatie van hun activiteit. Deze eigenschappen zijn door de natuur geselecteerd en ontwikkeld tot bijna perfectie. De moleculaire steigers van natuurlijke producten bieden daarmee een goed startpunt van biologische relevantie voor de ontwikkeling van op natuurlijke producten geïnspireerde stoffen.

Door Biology Oriented Synthesis (BIOS) worden natuurlijke productsteigers structureel gereduceerd tot minder complexe steigers die hun eigenschappen niet verliezen, maar bieden een beter platform voor synthetische modificaties. Echter, hetzelfde natuurlijke selectieproces dat de natuurlijke producten creëerde, beperkte ook hun aantal en diversiteit. Om deze reden, natuurlijke producten nemen slechts een relatief klein deel van de chemische ruimte in beslag die door biologisch relevante stoffen wordt bestreken.

Fragmenten afgeleid van natuurlijke producten

De groep van Herbert Waldmann heeft nieuwe ontwerp- en syntheseprincipes ontwikkeld om verder te gaan dan de chemische ruimte die door de natuur wordt verkend door de principes van BIOS en op fragmenten gebaseerd samengesteld ontwerp te combineren. In simpele termen, steigers van verschillende natuurlijke producten werden gefragmenteerd en opnieuw verbonden met nieuwe alternatieve moleculaire raamwerken. Om een ​​hogere potentiële bioactiviteit te bereiken, paste de groep basisrichtlijnen toe op basis van bekende structurele kenmerken van natuurlijke producten. In het algemeen, gebruikte fragmenten moeten afkomstig zijn van natuurlijke producten met diverse biologische activiteiten. Ze moeten biosynthetisch niet verwant zijn om verschillende structurele parameters voor binding aan eiwitten te combineren. Om structurele diversiteit te verzekeren, moeten de fragmenten complementaire heteroatomen bevatten. Aangezien stereogene inhoud correleert met bioactiviteit, de fragmenten moeten ook worden gecombineerd tot een driedimensionale steiger.

Volgens deze principes werd een nieuwe klasse van pseudo-natuurlijke producten ontworpen, chromopynonen genoemd omdat ze bestaan ​​uit een chromaan- en een tetrahydropyrimidinonfragment. Het zuurstofrijke chromaan komt veel voor in natuurlijke producten met een verscheidenheid aan biologische activiteiten. Het stikstofhoudende tetrahydropyrimidinon is een kernfragment van een antibioticumklasse. Biologisch onderzoek van de chromopynonen bracht een beperking aan het licht in de verhoogde opname van glucose in kankercellen. Dit effect is het gevolg van remming van de glucosetransporters GLUT-1 en -3 en leidt tot de onderdrukking van de groei van kankercellen.

Omdat de chromopynonen een nieuwe biologische activiteit onthulden die niet gerelateerd was aan de tegenhangers van het natuurlijke product, de chemici vroegen zich af wat hun chemische relatie was. Atom-connectiviteitspatronen, geanalyseerd door cheminformatica-tools, leiden tot de schijnbaar vreemde bevinding dat de chromopynonen niet erg natuurlijk productachtig zijn. Echter, de chromopynonen zijn een product dat de natuur niet tegenkomt. Ze nemen een chemische ruimte in die niet overlapt met de ruimte die wordt gedefinieerd door natuurlijke producten en BIOS-verbindingen.

Deze baanbrekende strategie geeft toegang tot grotere gebieden van de biologisch relevante chemische ruimte die niet door de natuur worden gedekt en opent de deur naar een nieuwe klasse van op de natuur geïnspireerde producten met nieuwe biologische activiteit. Het verbinden van kleinere synthetische fragmenten om gecompliceerde structuren te bekostigen is een fundamenteel onderdeel van chemische training en dit in alternatieve patronen doen kan tot nieuwe kansen leiden. Dit concept en de onderliggende ontwerpprincipes moeten verder worden gevalideerd door verschillende klassen pseudo-natuurlijke producten te ontwikkelen. Het voorbeeld van chromopynonen als een nieuwe remmer van glucoseopname in kankercellen dat hier wordt getoond, belooft als inspiratiebron te dienen voor nieuwe programma's voor het ontdekken van geneesmiddelen die gericht zijn op het metabolisme van tumoren.