Een team onder leiding van wetenschappers van het Van Andel Research Institute (VARI) heeft voor het eerst de atomaire structuur van TRPM2 onthuld. een eiwit dat een veelbelovend medicijndoelwit kan zijn voor aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en bipolaire stoornis.

TRPM2 wordt door het hele lichaam aangetroffen en is integraal betrokken bij het reguleren van de lichaamstemperatuur, het mediëren van immuunreacties en het beheersen van apoptose, de geprogrammeerde dood van cellen. Het wordt geactiveerd door een reeks stimuli, waaronder oxidatieve stress, die het gevolg is van chemische onevenwichtigheden en verband houdt met tal van neurologische aandoeningen.

"TRPM2 is absoluut cruciaal voor een gezonde functie, maar, tot vandaag, we misten belangrijke inzichten in de structuur en het werkingsmechanisme, " zei Juan Du, doctoraat, een assistent-professor bij VARI en co-senior auteur van een studie die de structuur van TRPM2 beschrijft, vandaag gepubliceerd in Natuur "Het is onze hoop dat deze bevindingen zullen dienen als een schema voor het ontwerpen van betere en broodnodige medicijnen voor een groot aantal neurologische aandoeningen."

De afbeeldingen op atomair niveau van TRPM2 tonen een klokachtige structuur, met een transmembraan domeingebied op de schouder van de bel en een uitgebreid NUDT9-H-domein op de lip van de bel. Ze onthullen ook een nieuwe bindingsplaats voor geneesmiddelen voor ADPR, een boodschappermolecuul geassocieerd met oxidatieve stress en metabolisme, wat de heersende opvatting omverwerpt dat TRPM2 ADPR bindt aan het NUDT9-H-domein. Deze onthullingen bieden waardevolle details die het ontwerp van therapeutische medicijnen zouden kunnen helpen om temperatuurgerelateerde ziekten te behandelen en neuronale dood bij neurodegeneratieve ziekten te voorkomen.

"Hoewel we al enige tijd weten dat TRPM2 een essentieel onderdeel is van veel biologische processen en een mogelijk doelwit voor geneesmiddelen, we wisten niet precies hoe het eruit zag of hoe het werkte, " zei Wei Lu, doctoraat, een assistent-professor bij VARI en co-senior auteur. "De bevindingen van vandaag veranderen dat, en gaan een lange weg naar een meer omvattend begrip van deze ongelooflijk belangrijke moleculen."

TRPM2 behoort tot de TRP-superfamilie, een groep eiwitten die reacties op zintuiglijke prikkels mediëren, zoals pijn, druk, visie, temperatuur en smaak. Algemeen bekend als ionenkanalen, eiwitten zoals TRP nestelen zich in celmembranen, fungeren als poortwachters voor chemische signalen die de cel in en uit gaan. De acht eiwitten die de TRPM-subfamilie vormen, maken deel uit van deze bredere groep.

Daten, TRPM2 is het vierde TRPM-eiwit waarvan de structuur op atomair niveau is opgelost en het tweede TRPM-eiwit dat bij VARI op atomaire resolutie moet worden bepaald. In december, Lü en Du onthulden de structuur van TRPM4, die een rol speelt bij het reguleren van de bloedtoevoer naar de hersenen. Het was de eerste structuur van een TRPM-eiwit bepaald met atomaire resolutie.

De bevindingen werden mogelijk gemaakt door VARI's ultramoderne David Van Andel Advanced Cryo-Electron Microscopy Suite, waarmee wetenschappers enkele van de kleinste componenten van het leven tot in de kleinste details kunnen bekijken. VARI's grootste microscoop, de Titan Krios, is zo krachtig dat het moleculen 1/10 kan visualiseren, 000ste van de breedte van een mensenhaar.