Een baanbrekende ontdekking door chemici van de Universiteit van Texas in San Antonio (UTSA) zal een aanzienlijke impact hebben op de manier waarop farmaceutische bedrijven nieuwe medicamenteuze behandelingen ontwikkelen. De doorbraak betreft fluor, die de op één na sterkste koolstofbinding (C-F) vormt die de wetenschap kent, na de koolstof-silicium (C-Si) binding.

Fluor is een van de meest fundamentele elementen van het leven. In zijn fluoridevorm, het is een mineraal met zuurremmende eigenschappen dat wordt gebruikt in tandpasta en drinkwater om gaatjes te voorkomen. Deze kleine, niet-toxisch element wordt ook veel gebruikt door medicinale chemici bij de behandeling van kanker, antibiotica, antidepressiva, steroïden en andere medicijnen. Fluor komt veel voor in moderne medicijnen omdat het medicijnen stabiliseert en hun biologische activiteit verbetert.

Voor vele jaren, onderzoekers in het UTSA Metalloprotein Research Laboratory, geleid door Aimin Liu, een Lutcher Brown Distinguished Professor, hebben de regulatie van thiolen bestudeerd, verbindingen die een verscheidenheid aan biologische functies bij zoogdieren beïnvloeden, zoals redoxstressniveaus, energiebalans, cellulaire signalering, hart gezondheid, en auto-immuunziekten en neurologische aandoeningen. Als het thiolgehalte stabiel is, individuen zijn over het algemeen gezond. Wanneer ze te veel en te lang toenemen, aandoeningen zoals reumatoïde artritis, borstkanker, De ziekte van Alzheimer en Parkinson kunnen zich ontwikkelen.

Cysteïnedioxygenase (CDO) en cysteaminedioxygenase (ADO) reguleren de thiolspiegels van het lichaam. Wanneer de thiolspiegels verhoogd zijn, CDO en ADO ontwikkelen katalysatoren om thiol snel uit het lichaam te verwijderen. Wetenschappers weten nog niet precies hoe de enzymen de versterkers maken. De UTSA-onderzoekers bestudeerden dit toen ze hun belangrijke ontdekking deden.

De wetenschappers voerden een techniek uit op CDO die genetische code-expansie wordt genoemd. De geavanceerde techniek werd naar UTSA gebracht door postdoctoraal fellow Jiasong Li, en werd oorspronkelijk uitgevonden door het Peter G. Schultz-laboratorium van het Scripps Research Institute.

De onderzoekers creëerden een nieuwe vorm van CDO met twee zeer sterke koolstof-fluorbindingen. Dit had het voor het enzym moeilijker moeten maken om die koolstof-fluorbindingen te verbreken en zijn katalytische versterker te produceren. Wat ze zagen, echter, verraste hen. Ze ontdekten dat de gemodificeerde CDO nog steeds in staat was zijn koolstof-fluorbindingen te verbreken om zijn volledige katalytische assemblage te genereren.

Dit is de eerste keer dat wetenschappers de splitsing (breuk) van een koolstof-fluorbinding door oxidatie in eiwitten hebben aangetoond. Dit betekent dat het mogelijk is dat menselijke lichamen in staat zijn om deze bindingen in de medicijnen die worden geconsumeerd te verbreken.

De UTSA-onderzoekers hebben ook aanwijzingen gevonden over hoe thiolen hun katalytische versterkers genereren nadat de eiwitten zijn gebouwd. Hun ontdekking wordt beschreven in Natuur Chemische Biologie .

"Dit is een belangrijke ontdekking. Meer dan 20 procent van de farmaceutische medicijnen bevat fluor, " zei Michael Doyle, de Rita en John Feik Distinguished University Chair in Medicinal Chemistry aan de UTSA. "Vanwege hun kracht, fluor-koolstofbindingen zijn bestand tegen het normale metabolisme van geneesmiddelen en kunnen de gunstige levensduur van het geneesmiddel in het lichaam verlengen. Fluor in medicijnmoleculen kan ook hun vermogen vergroten om membraanbarrières te passeren en cellen binnen te gaan. Dat de koolstof-fluor sterk bestand is tegen splitsing is een lang gekoesterd geloof in medicinale chemie. De ontdekking van professor Liu verandert dat."

Om hun ontdekking uit te breiden, het Liu-lab, waaronder een derdejaars UTSA-student, afgestudeerde studenten, postdoctorale fellows en twee stafchemici - Wendell Griffith en Daniel Wherritt - gebruikten een vergelijkbare benadering om de katalytische assemblage van ADO te bepalen, een broer of zus-enzym voor CDO. Naast het succesvol identificeren van de katalysator in ADO, ze ontdekten een uniek structureel motief dat de detectie ervan door routinematige laboratoriumtechnieken belemmerde. Deze bevindingen worden gerapporteerd in een ander artikel dat onlangs is gepubliceerd in Angewandte Chemie , een internationaal gerenommeerd chemisch tijdschrift.

"Het laboratorium van Dr. Liu biedt uitstekende mogelijkheden voor studenten om betrokken te raken bij zeer interessante en impactvolle onderzoeksprojecten, " zei Waldemar Gorski, hoogleraar en voorzitter van de UTSA Department of Chemistry.

Hoewel fluoride veel wordt gebruikt door medicinale chemici bij medicamenteuze behandelingen, Liu zegt dat de ontdekking van zijn team farmaceutische bedrijven eraan moet herinneren dat fluorchemie erg complex is. Hoewel waardevol, hij raadt aan om voorzichtig te werk te gaan, want er valt nog veel te leren.

"We zien een haast van farmaceutische bedrijven om medicijnen te krijgen door middel van ontwikkeling, in klinische proeven en op de markt, " zei Liu. "Dit onderzoek herinnert ons eraan dat we grondig en voorzichtig moeten zijn. Fluorchemie is erg complex."

"Dit onderzoek is van vitaal belang, " zei Howard Grimes, Interim-decaan van het College of Sciences aan de UTSA. "Het begrijpen van de C-F-binding is van cruciaal belang voor ons begrip van het ontwerp van geneesmiddelen en het verbeteren van het leven van patiënten."