De zoektocht naar nieuwe medicinale moleculen met vooraf bepaalde eigenschappen is een complexe, duur en tijdrovend proces, vooral in de oncologie. De moderne wetenschap stelt ons in staat om deze zoektocht te versnellen door het gebruik van computertechnologie en de introductie van geautomatiseerde processen. Bij de ontwikkeling van biologisch actieve moleculen, er zijn twee basisconcepten:een geneeskrachtig molecuul en een therapeutisch doelwit.

Het molecuul bindt aan het doelwit, meestal een eiwit, waardoor bepaalde cellulaire functies worden beïnvloed. Als het therapeutische doel bekend is, dan is de eerste stap in het ontwerp van een nieuw medicijn het zoeken naar kleine moleculen die kunnen interageren met het doelwit. De moleculen worden geselecteerd uit enorme virtuele chemische bibliotheken, die miljoenen verbindingen bevatten.

Gedurende het laatste decennium, het proces van het selecteren van potentiële medicinale moleculen is sterk vereenvoudigd door de introductie van robotachtige high-throughput screening, waarmee in korte tijd duizenden verbindingen kunnen worden getest.

Samengestelde prototypes die zijn gescreend tijdens high-throughput screening, hoewel in staat om te interageren met het eiwit van belang, zijn nog ver verwijderd van het uiteindelijke geneesmiddel en kunnen niet onmiddellijk worden gebruikt in preklinische en klinische onderzoeken.

Om preklinische studies te starten, biologisch actieve moleculen moeten aan een aantal criteria voldoen, zoals hoge activiteit met betrekking tot het doeleiwit, de afwezigheid van effect op andere doelen, en goede farmacokinetiek, d.w.z. het vermogen van het molecuul om het lichaam binnen te gaan, daar worden uitgedeeld, uit het lichaam te verwijderen en er geen toxisch effect op te hebben. Op zoek naar een molecuul dat aan alle noodzakelijke criteria voldoet, prototypeverbindingen ondergaan een optimalisatiefase, wat ook vrij kostbaar en tijdrovend is.

Volgens Alexei Fedorov, hoofd van de afdeling Organische Chemie van de Lobachevsky-universiteit, de internationale onderzoeksgroep heeft een strategie ontwikkeld om het proces van prototype-molecuuloptimalisatie aanzienlijk te versnellen en te automatiseren. Dergelijke moleculen worden dan kandidaten voor daaropvolgende preklinische proeven.

“Bij deze aanpak we hebben het ontwerp gecombineerd van een chemische bibliotheek gericht op het therapeutische doel van interesse, virtuele (computer)screening van de verkregen bibliotheek, evenals geautomatiseerde synthese en studie van de biologische activiteit van de resulterende moleculen in vitro, " merkt Alexei Fedorov op

In de eerste fase van deze benadering het interactiemodel van het gekozen prototypemolecuul met het doelwit wordt bepaald met behulp van röntgendiffractie-analyse. Vervolgens, op basis van de verkregen gegevens, er wordt een nieuwe virtuele chemische bibliotheek ontworpen. In dit geval, het prototypemolecuul is de belangrijkste bouwsteen, waaraan nieuwe componenten worden toegevoegd die overeenkomen met de structuur van het doeleiwit.

Om bouwstenen te integreren in nieuwe moleculen, Er worden zorgvuldig geselecteerde chemische reacties gebruikt die voldoen aan de eisen van de medische chemie. Selectie van chemische reacties zorgt ervoor dat de verbindingen van een nieuwe chemische bibliotheek gemakkelijk kunnen worden verkregen door organisch-chemische methoden in één of twee fasen met hoge opbrengsten en zonder bijproducten.

De volgende fase omvat computerscreening van de verkregen virtuele bibliotheek om de moleculen te selecteren die in staat zijn tot optimale interactie met het doelwit en over de nodige eigenschappen beschikken, zoals oplosbaarheid, biologische beschikbaarheid, toxiciteit, etc. Dit alles vergroot de kans op het vinden van een potentiële kandidaat voor de rol van medicinale molecule aanzienlijk.

Eindelijk, de verbindingen die in de loop van computerscreening zijn geselecteerd, worden gesynthetiseerd, en hun biologische eigenschappen worden in vitro getest. Beide processen kunnen nu volledig worden geautomatiseerd en kunnen worden uitgevoerd door robots, wat de ontwikkelingstijd van nieuwe medicijnverbindingen aanzienlijk verkort.

De effectiviteit van de voorgestelde strategie werd aangetoond door het optimaliseren van antitumorstoffen - remmers van broomdomeinbevattende eiwitten. Deze klasse van eiwitten is betrokken bij de regulatie van een aantal genen die een sleutelrol spelen bij het ontstaan ​​van kanker.

"Eerder, onze groep identificeerde een prototypemolecuul dat effectief kan interageren met dit therapeutische doelwit. Prototype-optimalisatie met behulp van de beschreven techniek maakte het mogelijk om verschillende kandidaat-moleculen te verkrijgen die 60 keer beter aan het doelwit binden. Ze vertoonden ook verbeterde selectiviteit, oplosbaarheid in water, en efficiëntie in celtesten. Momenteel, de moleculen worden voorbereid voor preklinische proeven om verschillende soorten tumoren te behandelen, " concludeert professor Fedorov.

Momenteel, het gericht ontwerpen van nieuwe medicinale moleculen is een belangrijk onderdeel van de farmacologie geworden. De overgang van een trial-and-error-methode naar een echt rationeel ontwerp van medicijnen, bereikt door de introductie van computer- en robotbenaderingen in de medische chemie, opent de weg naar een efficiëntere en snellere productie van nieuwe medicinale moleculen met de gewenste fysisch-chemische eigenschappen en biologische werking.