Als het om bepaalde moleculen gaat, vorm maakt het verschil. De vorm van limoneen, bijvoorbeeld, een verbinding geproduceerd door citrusvruchten, bepaalt of het smaakt naar sinaasappelsap of terpentijn. In het geval van therapieën, de 3D-vorm van een molecuul kan cruciaal zijn voor de activiteit.

Nutsvoorzieningen, wetenschappers van Scripps Research en Bristol-Myers Squibb hebben een krachtig nieuw hulpmiddel ontwikkeld voor het nauwkeurig controleren van de 3D-architectuur - ook wel stereochemie genoemd - van verbindingen die bekend staan ​​als thiofosfaten, gevonden in een aantal veelbelovende nieuwe medicijnen die gericht zijn op genetische moleculen en andere ziektedoelen, volgens een artikel dat vandaag is gepubliceerd in Wetenschap .

Nagesynchroniseerde opname van fosfor-zwavel (PSI, in het kort), de eerste-van-zijn-soort technologie werkt als een atomair lijmpistool, bindende nucleosiden in oligomeren met specifieke, voorgeprogrammeerde ruimtelijke configuraties aan de thiofosfaatbinding. De thiofosfaatbindingen zijn analogen van de methode van de natuur om nucleosiden te verbinden en bieden meerdere voordelen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen, maar voeg de complexiteit van stereochemie toe aan het fosforatoom. PSI biedt een ongekende, goedkope en eenvoudige methode om de ontwikkeling van afzonderlijke isomeren van deze verbindingen mogelijk te maken, die honderdduizenden stereo-isomeren kan hebben.

"Op thiofosfaat gebaseerde nucleotideverbindingen vertegenwoordigen een opmerkelijk therapeutisch potentieel, maar ons begrip van deze systemen is belemmerd door een onvermogen om de stereochemie van het thiofosfaat gemakkelijk te beheersen tijdens de synthese van geneesmiddelen, " zegt Phil Baran, doctoraat, een Scripps Research-professor en senior wetenschapper over de studie. "PSI biedt een robuuste en stereo-gecontroleerde methode voor het synthetiseren van oligonucleotide-geneesmiddelen, ons in staat stellen te creëren, analyseren en vervaardigen stereo-isomeren van een kandidaat-geneesmiddel op manieren die voorheen alleen mogelijk waren met dure en inefficiënte methoden."

Martin Oostpoort, doctoraat, co-senior auteur op de Wetenschap paper en hoofdwetenschapper in het Bristol-Myers Squibb-team, zegt dat door een eenvoudige en algemene methode te bieden voor het regelen van de stereochemie van de fosfor-gecentreerde bindingen, thiofosfaatbindingen genoemd, PSI overwint een belangrijke hindernis bij het ontdekken van de volgende generatie innovatieve geneesmiddelen.

"De uitvinding van deze stereoselectieve, eenvoudig, schaalbare en stabiele reagentia bieden een oplossing voor dit complexe probleem, " zegt Oostpoort, groepsdirecteur en hoofd chemisch onderzoek in de Chemical and Synthetic Development-organisatie van Bristol-Myers Squibb. "We hopen dat de uitvinding van de PSI-reagensklasse een technologie zal blijken te zijn voor de wetenschappelijke gemeenschap."

Om de lange keten van nucleotiden in oligonucleotiden te bouwen, de huidige fabricagetechniek berust op het onnatuurlijke, maar zeer reactief, fosfor (III) oxidatietoestand. Een van de belangrijkste beperkingen van het toepassen van standaard P(III)-chemie op thiofosfaatsynthese is een gebrek aan controle over de 3D-vorm van het nieuwe op fosfor gebaseerde stereocentrum.

"Het gebruik van P(III)-chemie om zelfs maar een bescheiden hoeveelheid van de verbinding als een enkele stereo-isomeer te produceren, is een uitdaging, waardoor het moeilijk is om de impact van de moleculaire vorm op de biologische functie volledig te beoordelen, " zegt Justine de Gruyter, een afgestudeerde Scripps Research-student en een van de eerste auteurs op de Wetenschap papier. Om deze beperkingen te overwinnen, de onderzoekers van Bristol-Myers Squibb en Scripps onderzochten het gebruik van een andere vorm van fosfor, P(V), dat werd lang gemeden door synthetische chemici vanwege de lage reactiviteit. Terwijl P(V) over het algemeen minder reactief is dan P(III), wat het gebruik bij het bouwen van moleculen in het laboratorium uitdagender kan maken, de wetenschappers vermoedden dat de superieure stabiliteit zich zou kunnen vertalen in een veel betere controle over de driedimensionale moleculaire vorm tijdens de synthese.

In de loop van twee jaar, de teams van Scripps en Bristol-Myers Squibb hebben samengewerkt om een ​​effectieve methode te ontwikkelen om P(V) te gebruiken om de gewenste stereo-isomeren van moleculen te produceren. Ze concentreerden zich op het vinden van een manier om ketens van nucleosiden aan elkaar te binden met een spoorloos reagens dat geen ongewenste atomen zou achterlaten. Het resultaat hiervan was het reagens PSI.

De onderzoekers hebben PSI gebruikt om pure stereo-isomeren van cyclische dinucleotiden (CDN's) te genereren, de basis van CDN-kandidaten voor geneesmiddelen die veel opwinding hebben veroorzaakt als een nieuw type kankerimmunotherapie. CDN-medicijnen richten zich op een eiwit genaamd STING (STimulator van INterferon-genen) om het immuunsysteem van het lichaam tegen kanker te activeren.

"CDN's tonen een ongelooflijke belofte voor het activeren van het immuunsysteem tegen kanker, maar tot nu toe was er geen eenvoudige manier om hun stereochemie te beheersen, " zegt Kyle Knouse, een afgestudeerde student in Baran's lab en eerste auteur op de Wetenschap papier. "Het vermogen om op efficiënte en goedkope wijze pure stereo-isomeren te maken, zal een krachtig hulpmiddel zijn om CDN-onderzoek vooruit te helpen."

In het geval van CDN's, en ASO-medicijnen, de mogelijkheid om een ​​enkele stereo-isomeer te bereiden, stelt wetenschappers in staat om te onderzoeken welke vormen van de medicijnen het meest therapeutisch effectief zijn en die stereo-isomeren voor klinisch gebruik te genereren. Een ander voordeel van PSI is dat het spoorloos is, waardoor de tijd en kosten worden vermeden die nodig zijn om het tijdens de fabricage uit het geneesmiddel te verwijderen.

De onderzoekers van Bristol-Myers Squibb en Scripps zijn verheugd om andere manieren te blijven onderzoeken om deze reagentia te gebruiken om complexe moleculen te bouwen.