UCLA-ingenieurs en wetenschappers hebben een soort synthetisch eiwit ontwikkeld:een chimere antigeenreceptor, of AUTO, die reageert op oplosbare eiwitdoelen. De vooruitgang belooft veel goeds voor het helpen van het immuunsysteem van het lichaam om kanker op te sporen en te vernietigen, omdat het de effectiviteit van immunotherapieën tegen solide tumoren die anders zeer resistent zijn tegen de immuunrespons van het lichaam, zou kunnen vergroten.

De studie is gepubliceerd in Natuur Chemische Biologie .

"We hebben het eerste voorbeeld van een CAR gegenereerd die witte bloedcellen, met name T-cellen, kan helpen om door tumoren geproduceerde eiwitten van onderdrukkers om te zetten. of 'downers' voor ons immuunsysteem, in stimulerende middelen die krachtige aanvallen op de tumorcellen veroorzaken, " zei Yvonne Chen, de hoofdonderzoeker van het onderzoek, en een assistent-professor chemische en biomoleculaire engineering aan de UCLA Samueli School of Engineering. "Dit zou kunnen leiden tot nieuwe therapeutische toepassingen, vooral bij de behandeling van solide tumoren."

Solide tumoren - tumoren die als massa in het lichaam groeien - zijn moeilijk te vernietigen omdat ze een verscheidenheid aan afweermechanismen hebben, inclusief het vermogen om eiwitten uit te scheiden die het immuunsysteem uitschakelen. Het overwinnen van die afweermechanismen is een belangrijk aandachtspunt geweest van kankerbiologisch onderzoek. Een veelbelovende methode om dat te doen is CAR-gemodificeerde T-celtherapie. in 2017, de FDA keurde dergelijke therapieën goed voor de behandeling van bloedkanker, zoals leukemie of lymfoom. Echter, CAR-gemodificeerde T-celtherapie is niet zo succesvol geweest voor de behandeling van solide tumoren.

Het immuunsysteem zoekt van nature naar zieke of geïnfecteerde cellen die het lichaam kunnen schaden. Op de oppervlakken van die cellen bevinden zich eiwitten die antigenen worden genoemd. In de tussentijd, T-cellen - witte bloedcellen die abnormale cellen kunnen vernietigen - hebben overeenkomstige eiwitten, receptoren genoemd, die specifieke antigenen kunnen herkennen en eraan kunnen binden. Wanneer die binding plaatsvindt, het activeert een reeks chemische en biofysische processen die de T-cel activeren om de schadelijke cellen te neutraliseren.

Vaste tumoren hebben het vermogen om oplosbare eiwitten uit te scheiden, immunosuppressieve cytokinen genaamd, die immuuncellen inactiveren, inclusief T-cellen. Dit creëert een micro-omgeving die zeer vijandig is voor immuuncellen en de tumor beschermt.

Op basis van die kennis, de onderzoekers veronderstelden dat ze dat afweermechanisme konden overwinnen door de reactie van de T-cellen op de immunosuppressieve cytokinen te veranderen. In plaats van af te sluiten, de gemanipuleerde T-cellen zouden op de cytokinen reageren door een aanval op de tumorcellen uit te voeren.

Wetenschappers wisten dat CAR-signalering T-celactivering en antitumoreffecten kan veroorzaken, dus stelden de onderzoekers voor om CAR's op de T-cellen te ontwikkelen om te signaleren als reactie op immunosuppressieve cytokines. Echter, CAR's reageren normaal gesproken op antigenen die op het oppervlak van cellen worden gepresenteerd, niet tegen antigenen die in de omgeving rondzweven.

De onderzoekers ontdekten hoe ze CAR's konden maken die niet alleen konden reageren op oppervlaktegebonden antigenen, maar ook voor oplosbare eiwitten, inclusief immunosuppressieve cytokines. De onderzoekers plaatsten de CAR's die ze ontwikkelden op T-cellen, en de gemodificeerde T-cellen werden geactiveerd als reactie op oplosbare antigenen.

De nieuwe aanpak stelde T-cellen in staat om het eigen afweermechanisme van de kanker om te zetten in een wapen dat de aanval van het immuunsysteem op tumorcellen zou kunnen intensiveren.

De onderzoekers ontdekten ook dat, om een ​​T-cel te activeren, twee van de CAR's op het oppervlak moeten beide binden aan een enkel oplosbaar eiwit. En ze demonstreerden de veelzijdigheid van hun aanpak door CAR's te ontwerpen die reageerden op verschillende oplosbare eiwitten, inclusief transformerende groeifactor bèta, of TGF-bèta, een krachtig immunosuppressief cytokine. TGF-bèta zou een doelwit kunnen zijn voor toekomstige immuuntherapieën om kanker te behandelen.