NUS-farmaceutische wetenschappers hebben de mechanismen ontdekt die betrokken zijn wanneer kleine chemische wijzigingen aan bepaalde farmaceutische geneesmiddelen schade kunnen veroorzaken in plaats van de behandeling te verbeteren.

Het proces van medicijnontwerp om therapeutische activiteiten te verbeteren, omvat het aanbrengen van kleine chemische veranderingen in medicijnmoleculen. Echter, het is een minder bekend feit dat dezelfde veranderingen de toxiciteit van geneesmiddelen kunnen verergeren als een onbedoeld effect. Dit betekent dat deze medicijnen, aangepast om de behandeling te verbeteren, kan in plaats daarvan ongewenst zijn voor de patiënt.

Een onderzoeksteam onder leiding van Prof HO Han Kiat van de afdeling Farmacie, NUS heeft de mechanismen ontdekt die betrokken zijn wanneer kleine chemische modificaties zoals een enkele vervanging van een kleine halogeen- of alkylgroep (functionele groepen in chemische structuren) van farmaceutische geneesmiddelen het toxiciteitsprofiel van de geneesmiddelen veranderen. Chemische modificaties kunnen ervoor zorgen dat het medicijn zowel gunstige als nadelige effecten heeft op patiënten. In bepaalde situaties, deze twee effecten kunnen van elkaar worden losgekoppeld. Door de specifieke mechanismen te begrijpen die bijdragen aan de toxiciteit, farmaceutische wetenschappers kunnen de chemische structuur wijzigen om geneesmiddelen te ontwikkelen die effectiever en veiliger zijn.

Met behulp van in vitro experimenten met menselijke levercellen, het team ontdekte dat kleine chemische wijzigingen de stabiliteit van geneesmiddelverbindingen kunnen beïnvloeden, omdat deze de vorming van reactieve metabolieten veranderen. Veel van de resulterende metabolieten kunnen de gebruikelijke functies van eiwitten verstoren, DNA's en andere biologische moleculen.

Als onderdeel van het onderzoek, het team gebruikte een paar ontstekingsremmende medicijnen, diclofenac en lumiracoxib, die qua structuur minimaal verschillen, maar vertonen grote verschillen in termen van toxiciteit. Diclofenac is een relatief veilige pijnstiller die vandaag de dag nog steeds veel wordt gebruikt, terwijl lumiracoxib uit de handel is genomen vanwege ernstige levertoxiciteit. Veel andere verbindingen met kleine chemische veranderingen werden ook gesynthetiseerd en beoordeeld op hun potentieel om toxiciteit te veroorzaken en hoe ze anders kunnen worden gemetaboliseerd in levercellen.

Prof Ho zei, "De onderzoeksresultaten tonen aan dat het belangrijk is om de potentiële toxicologische impact te onderzoeken bij het aanbrengen van kleine chemische veranderingen aan farmaceutische geneesmiddelen. Het biedt ook een methodologie om toekomstig werk in andere verbindingen te begeleiden."