Het ontwikkelen van nieuwe medicijnen voor de behandeling van kanker kan een moeizaam proces zijn dat meer dan tien jaar duurt vanaf het begin tot de goedkeuring van de Food and Drug Administration. Wetenschappers proberen innovatieve strategieën te ontwikkelen om nieuwe medicijnen sneller en efficiënter te identificeren en te testen. Een team van onderzoekers van het Moffitt Cancer Center gebruikte cellulaire drugsscreening, functionele proteomics en computergebaseerde modellering om te bepalen of geneesmiddelen met bekende doelen kunnen worden hergebruikt voor gebruik tegen andere biologische doelen. Ze ontdekten dat een door de FDA goedgekeurd medicijn voor niet-kleincellige longkanker, ceritinib genaamd, antikankeractiviteit heeft tegen voorheen onbekende doelen. Hun resultaten zijn vandaag gepubliceerd in het tijdschrift, Natuur Chemische Biologie .

De afgelopen 20 jaar, er is de nadruk gelegd op gerichte kankertherapie - gericht op een specifieke motor van kankerontwikkeling om de bijwerkingen die typisch zijn voor chemotherapie te minimaliseren. Deze gepersonaliseerde aanpak is succesvol gebleken bij bepaalde soorten kanker die voornamelijk worden veroorzaakt door een enkele DNA-verandering, zoals gevonden bij chronische myeloïde leukemie. Echter, de meeste kankers worden niet veroorzaakt door een enkele mutatie; liever, kanker wordt vaker veroorzaakt door een groot netwerk van mutaties en veranderingen. Sommige onderzoekers, waaronder die van Moffitt, beginnen de gerichte benadering van kankertherapie te heroverwegen. Ze geloven dat het ontwikkelen van medicijnen die op meerdere doelen werken, een polyfarmacologische benadering genoemd, kan die kankers met een netwerk van veranderingen effectiever behandelen.

Om medicijnen te identificeren die op meerdere doelen werken, Moffitt-onderzoekers screenden 240 geneesmiddelen die door de FDA zijn goedgekeurd of in klinische ontwikkeling zijn. Ze merkten dat het medicijn ceritinib anders werkt dan andere medicijnen in zijn klasse. Ceritinib richt zich op een eiwit genaamd ALK, en is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met door ALK herschikte gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker. Uit hun onderzoek bleek dat ceritinib ook de groei remt van longkankercellen die geen genetische veranderingen in het ALK-gen hebben.

Na een uitgebreide reeks experimenten om te leren hoe ceritinib werkte in cellen zonder ALK-herrangschikkingen, ze ontdekten dat het medicijn verschillende andere voorheen onbekende doelen remt, en dat deze signalen convergeren naar een eiwit waarvan bekend is dat het verantwoordelijk is voor het veroorzaken van geneesmiddelresistentie tegen paclitaxel. belangrijk, de onderzoekers toonden aan dat ceritinib in combinatie met paclitaxel effectiever was dan elk middel alleen bij het verminderen van de levensvatbaarheid van de cellen.

Deze bevindingen suggereren dat ceritinib samen met paclitaxel effectief kan zijn tegen andere kankers die geen ALK-herschikkingen hebben, en dat deze medicijncombinatie kan worden gebruikt om een ​​netwerk van veranderingen in kanker aan te pakken.

"De resultaten tonen ook de voordelen aan van het gebruik van een gecombineerde screening, proteomics en computergebaseerde modelleringsbenadering om medicijnen te identificeren die op meerdere doelen werken en om te bepalen hoe ze werken, " zei hoofdauteur Uwe Rix, doctoraat, assistent-lid van het Drug Discovery Program bij Moffitt. "In de toekomst, deze strategie kan verdere inspanningen voor het hergebruik van geneesmiddelen vergemakkelijken en leiden tot een toename van nieuwe therapieopties voor patiënten met moeilijk te behandelen ziekten."