De term "synergie" heeft een reputatie opgebouwd als een veelgebruikt modewoord, maar het heeft een kwantificeerbare definitie in de farmacologie. Twee geneesmiddelen worden als synergetisch beschouwd wanneer hun effectiviteit bij gezamenlijk gebruik groter is dan de som van hun effecten alleen. Dat is, een medicijn dat synergetisch is met een ander, vervult niet alleen zelf een gunstige functie, maar zorgt ervoor dat het tweede medicijn zijn functie beter vervult.

Onderzoekers van de Thomas Jefferson University die combinaties van medicijnen tegen hiv bestuderen, hebben ontdekt waarom sommige medicijnen soms synergetisch werken, maar soms niet. Het artikel waarin hun onderzoek wordt beschreven, zal worden gepubliceerd in het nummer van 6 oktober van het Tijdschrift voor biologische chemie .

Tweedelijns hiv-medicijnen, gebruikt nadat eerstelijnsbehandelingen hebben gefaald, richten zich op verschillende stappen in het proces waarbij het virus menselijke T-cellen binnendringt. Vanwege de specifieke stappen en eiwitten waarop ze zich richten, twee soorten van deze medicijnen, zogenaamde co-receptorantagonisten en fusieremmers, naar verwachting synergetisch zijn. Maar meerdere eerdere onderzoeken hebben tegenstrijdige resultaten opgeleverd:soms waren deze medicijnklassen inderdaad sterk synergetisch, maar soms vertoonden ze helemaal geen synergie.

Co-receptorantagonisten zoals maraviroc (op de markt gebracht onder de merknaam Selzentry) binden aan receptoren op gastheercellen die bekend staan ​​als co-receptoren. Fusieremmers zoals enfuvirtide (op de markt gebracht als Fuzeon), binden aan een viraal eiwit genaamd gp41 wanneer het zich in een bepaalde overgangsfase bevindt. Om te begrijpen waarom deze medicijnen niet altijd synergiseren zoals verwacht - en om de stappen van het HIV-infectieproces beter te begrijpen - pasten universitair hoofddocent biochemie en moleculaire biologie Michael Root en zijn toen afgestudeerde student Koree Ahn verschillende doses maraviroc toe en enfuvirtide voor cellen en virussen met enigszins verschillende genetische sequenties.

"We ontdekten dat veel verschillende factoren belangrijk zijn om [te bepalen] of er een synergetische interactie is tussen deze twee klassen remmers of niet, "zei Ahn.

De eerste factor was de sterkte van de binding tussen enfuvirtide en gp41, die kunnen variëren afhankelijk van mutaties in het virale gen dat codeert voor gp41. Als de sequentie van het gp41-eiwit zodanig was dat enfuvirtide er heel stevig aan vastzat, daarna werkten enfuvirtide en maraviroc synergetisch. Maar hoe zwakker de binding, hoe zwakker de synergie tussen de twee geneesmiddelen.

De implicatie van deze bevinding is dat wanneer viruseiwitten evolueren om binding van medicijnen te vermijden, het heeft niet alleen invloed op de werkzaamheid van het betreffende medicijn; het beïnvloedt ook hoeveel de effecten ervan worden "versterkt" door andere medicijnen. Dit is slecht nieuws voor patiënten, omdat men denkt dat het toevoegen van synergetische geneesmiddelen aan een behandelingsschema een manier is om het verlies van de werkzaamheid van het geneesmiddel tegen te gaan.

De tweede factor die de synergie beïnvloedde, was de dichtheid van co-receptoren op gastheercellen, die aanzienlijk kan verschillen tussen patiënten. "Sommige [patiënten] hebben mogelijk zeer hoge niveaus van [co-receptoren] op hun T-lymfocyten, en die patiënten zouden een robuuste synergie zien tussen deze twee klassen geneesmiddelen, Root zei. "Een ander individu heeft mogelijk lagere niveaus van co-receptoren op het celoppervlak, en hebben daarom niet zo'n sterke synergie, of helemaal geen."

Samen, deze resultaten suggereren dat er rekening moet worden gehouden met variatie in virussen en bij patiënten bij het voorspellen van de werkzaamheid van geneesmiddelcombinaties, waaronder nieuw ontwikkelde co-receptorantagonisten en fusieremmers. Het artikel van Ahn en Root suggereert wiskundige modellen om precies dat te doen.

"Je moet deze [drugs] met zorg gebruiken, Root zei. "Resistentie tegen drugs kan ontstaan ​​met een van beide, en als er weerstand ontstaat, verlies je dat extra voordeel van synergie."