Een internationaal team van onderzoekers onder leiding van Roberto R. Gil, chemicus van Carnegie Mellon University en chemicus Armando Navarro-Vázquez van de Universidade Federal de Pernambuco, heeft een programma ontwikkeld dat het proces van het uitzoeken van de driedimensionale structuur van een molecuul automatiseert. De techniek, beschreven in een paper in Angewandte Chemie , comprimeert een proces dat gewoonlijk dagen duurt tot minuten en kan de pijplijn van medicijnontdekking verkorten door menselijke fouten te verminderen.

Het helemaal opnieuw uitzoeken van de chemische structuur van een molecuul is een essentieel onderdeel van het onderzoek naar chemicaliën die uit de natuur komen, of 'natuurlijke producten'. Voor stoffen met mogelijk farmaceutisch gebruik, die structuur kan onthullen hoe de stof zou kunnen interageren met het menselijk lichaam.

"Als het molecuul een medicijn wordt, je moet de vorm van het molecuul kennen om te weten hoe het zal interageren met een receptor, " zegt Gil, een professor in de afdeling scheikunde aan het Mellon College of Science van Carnegie Mellon.

De eerste stap bij het bepalen van de structuur van een molecuul is het bepalen van de atomaire bouwstenen, gevolgd door het vinden van de tweedimensionale structuur, die laat zien hoe elk atoom met elkaar is verbonden. Hoewel sommige atoombindingen stijf zijn, anderen kunnen rond een gewricht draaien, waardoor moleculen met dezelfde componenten en tweedimensionale (2D) structuren verschillende driedimensionale (3D) vormen kunnen hebben.

Kleine vormverschillen kunnen zich vertalen in grote veranderingen in hoe medicijnen in het lichaam werken. Bijvoorbeeld, het roteren van een binding in de populaire pijnstiller ibuprofen maakt het volledig inactief. evenzo, zetmeel en cellulose delen dezelfde 2D-structuur, maar hebben verschillende 3D-vormen. Dat verschil is de reden waarom mensen granen kunnen verteren en geen hout.

Gil en Navarro-Vázquez werken al acht jaar aan het vereenvoudigen van het proces van het vinden en sorteren van de mogelijke 3D-vormen voor een bepaalde 2D-structuur. En nu de laboratoriumtools voor het verzamelen van gegevens over de 3D-structuur van een molecuul steeds meer wijdverbreid en beschikbaar worden, de tijd was rijp om een ​​methode te ontwikkelen om het proces te automatiseren en te stroomlijnen.

De onderzoekers maakten een programma, geschreven in de programmeertaal Python, die gebruik maakt van Residual Dipolar Coupling (RDC) informatie, een maat voor de afstand tussen atomen die zich uitstrekken van roterende bindingen. Gevoed met gegevens over een bepaald molecuul uit RDC-experimenten, het programma genereert mogelijke manieren waarop het molecuul in drie dimensies kan bestaan, en kiest de meest waarschijnlijke optie.

De techniek is het meest effectief bij het aanpakken van de 3D-structuur van organische moleculen die klein tot middelgroot zijn, en relatief stijf, met koolstofatomen verpakt in ringen in plaats van gekoppeld in lange, buigzame kettingen. Het team testte hun programma op zes van dergelijke moleculen, inclusief naltrexon, een medicijn dat wordt gebruikt om de effecten van opioïden te blokkeren, en strychnine, een bestrijdingsmiddel.

Eerst, ze bepaalden de 2D-structuur van elk molecuul met behulp van een computerondersteunde structuuropheldering (CASE) -programma, geholpen door een samenwerking met Clemens Anklin, vice-president voor NMR-toepassingen en training bij Bruker Corporation. Ze hebben die informatie gevoed, samen met RDC-gegevens over het molecuul, in hun nieuwe programma. In ieder geval, hun programma kon de juiste 3D-structuur uitkiezen.

"Je drukt op een knop, en met weinig of geen menselijke tussenkomst, je gaat in één keer van 2D naar 3D structuur, ' zegt Gil.

Maar net zo belangrijk als de snelheid van het programma is de grondigheid.

"De hoeveelheid natuurlijke producten die ten onrechte worden gemeld, waar de gerapporteerde structuur niet overeenkomt met de werkelijke structuur, is echt groot, " zegt Navarro-Vázquez, een professor scheikunde aan de Universidade Federal de Pernambuco in Brazilië. Dit programma kan een waardevolle manier zijn om te controleren op mogelijke structuren die onderzoekers anders zouden missen, hen te helpen hun eigen inherente vooroordelen te vermijden.

Gil herleidt zijn visie op dit proces tot zijn tijd als afgestudeerde student en een gesprek met een mentor 30 jaar geleden over het idee dat scheikundigen op een dag een stof in een machine zouden kunnen stoppen en de structuur ervan kunnen zien met een druk op de knop. Spoedig, hij hoopt, programma's zoals die van hem en die van Navarro-Vázquez zullen de eerdere stappen van het proces integreren, die visie nog dichter bij de realiteit brengen.

"We zijn heel dichtbij, " zegt Gil. "Dit is de droom van elke scheikundige."