In de strijd tegen ziekten, veel wapens in het medicinale arsenaal zijn geplunderd door bacteriën zelf. Met behulp van CRISPR-Cas9-technologie voor het bewerken van genen, onderzoekers hebben nu nog meer potentiële schatten ontdekt die verborgen zijn in stille genen.

Een nieuwe studie van onderzoekers van de Universiteit van Illinois en collega's van het Agency for Science, Technologie en onderzoek in Singapore gebruikten CRISPR-technologie om onuitgedrukte, of "stil, " genclusters in Streptomyces, een veel voorkomende klasse bacteriën die van nature veel verbindingen produceert die al als antibiotica zijn gebruikt, middelen tegen kanker en andere medicijnen. De studie, onder leiding van professor Huimin Zhao, professor in de chemische en biomoleculaire techniek, werd gepubliceerd in het tijdschrift Natuur Chemische Biologie .

"Vroeger, onderzoekers hebben zojuist de natuurlijke producten gescreend die bacteriën in het laboratorium maakten om naar nieuwe medicijnen te zoeken, "Zei Zhao. "Maar toen de hele bacteriële genomen werden gesequenced, we realiseerden ons dat we slechts een klein deel van de natuurlijke producten hebben ontdekt die in het genoom zijn gecodeerd.

"De overgrote meerderheid van biosynthetische genclusters wordt niet tot expressie gebracht onder laboratoriumomstandigheden, of worden uitgedrukt op zeer lage niveaus. Daarom noemen we ze stil. Er wachten veel nieuwe medicijnen en nieuwe kennis om ontdekt te worden uit deze stille genenclusters. Het zijn echt verborgen schatten."

Om te mijnen naar onontdekte genomische schatten, de onderzoekers gebruikten eerst computationele tools om stille biosynthetische genclusters te identificeren - kleine groepen genen die betrokken zijn bij het maken van chemische producten. Daarna gebruikten ze CRISPR-technologie om een ​​sterke promotorsequentie in te voegen voor elk gen dat ze wilden activeren, de cel ertoe aanzetten de natuurlijke producten te maken waarvoor de genenclusters coderen.

"Dit is een minder onderzochte richting met de CRISPR-technologie. Het meeste CRISPR-gerelateerde onderzoek richt zich op biomedische toepassingen, zoals het behandelen van genetische ziekten, maar we gebruiken het voor het ontdekken van medicijnen, Zhao zei. Zijn laboratorium was de eerste die het CRISPR-systeem voor Streptomyces aanpaste. het was erg moeilijk om een ​​specifiek gen in Streptomyces-soorten aan of uit te zetten. Met CRISPR, nu kunnen we bijna elk gen met hoge efficiëntie targeten."

Het team slaagde erin een aantal stille biosynthetische genclusters te activeren. Om kandidaat-geneesmiddelen te zoeken, elk product moet worden geïsoleerd en bestudeerd om te bepalen wat het doet. Als demonstratie, de onderzoekers isoleerden en bepaalden de structuur van een van de nieuwe verbindingen geproduceerd uit een stille biosynthetische genencluster, en ontdekte dat het een fundamenteel andere structuur heeft dan andere van Streptomyces afgeleide medicijnen - een potentiële ruwe diamant.

Zhao zei dat dergelijke nieuwe verbindingen kunnen leiden tot nieuwe klassen medicijnen die antibioticaresistentie ontwijken of kanker vanuit een andere hoek bestrijden.

"Antimicrobiële resistentie is een wereldwijde uitdaging. We willen nieuwe werkingsmechanismen vinden, nieuwe eigendommen, zodat we nieuwe manieren kunnen ontdekken om kanker of ziekteverwekkers aan te vallen. We willen nieuwe chemische steigers identificeren die leiden tot nieuwe medicijnen, in plaats van bestaande soorten medicijnen aan te passen, " hij zei.