*Studie onthult voorheen onbekende rollen voor geconserveerde eiwitcomplexen in het celdelingsproces.*

24 februari 2023

Berkeley, CA —Een team van wetenschappers onder leiding van onderzoekers van de Universiteit van Californië, Berkeley, heeft een nieuw mechanisme ontdekt dat cellen gebruiken om de gelijkmatige verdeling van genetisch materiaal tijdens de celdeling te garanderen. De bevinding, gepubliceerd in het tijdschrift *Nature*, daagt het al lang bestaande model uit van hoe dit cruciale cellulaire proces plaatsvindt en zou implicaties kunnen hebben voor het begrijpen en behandelen van ziekten die worden veroorzaakt door fouten in de chromosoomsegregatie, zoals het syndroom van Down en bepaalde vormen van kanker.

Tijdens de celdeling moet een cel zijn chromosomen (structuren die de genetische informatie van de cel dragen) nauwkeurig dupliceren en vervolgens verdelen in twee nieuwe cellen. De cel maakt gebruik van een complexe machinerie van eiwitten om ervoor te zorgen dat elke nieuwe cel het juiste complement van chromosomen krijgt, maar hoe deze machinerie precies werkt blijft een onderwerp van intensief wetenschappelijk onderzoek.

De heersende theorie, bekend als het ‘kinetochore-spanning’-model, stelt dat gespecialiseerde eiwitcomplexen, kinetochoren genaamd, die zich op het oppervlak van de chromosomen vormen, krachten waarnemen en erop reageren die worden gegenereerd tijdens chromosoomsegregatie. Net als touwtrekkende teams die hun greep op een touw balanceren, oefenden deze kinetochoren krachten uit op de chromosomen totdat de krachten in evenwicht waren, wat aangeeft dat de chromosomen goed uitgelijnd waren en klaar waren om te worden verdeeld.

In hun nieuwe onderzoek ontdekte het door Berkeley geleide team dat hoewel de kinetochoren inderdaad belangrijk zijn, een geheel andere reeks eiwitcomplexen, de chromosomale passagierscomplexen (CPC's) genoemd, ook van cruciaal belang zijn voor het monitoren en corrigeren van fouten in de chromosoomverdeling. De onderzoekers deden deze ontdekking door een nieuwe methode te ontwikkelen om celdeling in de driedimensionale ruimte van een levend organisme te bestuderen.

“Het was bekend dat kinetochoren belangrijk zijn, maar we waren verrast toen we ontdekten dat de passagierseiwitten ook essentieel zijn voor het detecteren van fouten in de chromosoomsegregatie. Ons werk verandert het paradigma van hoe we denken over dit fundamentele cellulaire proces”, zegt hoofdauteur Ashley Pagliuca, een postdoctoraal onderzoeker aan de UC Berkeley.

Met behulp van hun nieuwe beeldvormingsmethode volgden de onderzoekers de bewegingen van CPC's terwijl ze interactie hadden met chromosomen tijdens mitose, het proces waarbij een cel zich deelt in twee identieke dochtercellen. Tot hun verbazing ontdekten ze dat de CPC’s niet alleen voortdurend in beweging waren, maar ook zeer dynamisch, waarbij ze voortdurend van vorm en samenstelling veranderden terwijl ze langs de chromosomen bewogen. Door dit dynamische gedrag konden de CPC's de krachten bemonsteren die door de kinetochoren werden gegenereerd en identificeren wanneer chromosomen niet goed waren uitgelijnd.

“De CPC’s gedroegen zich letterlijk als cellulaire handen, heen en weer bewegend langs de chromosoomarmen totdat ze hun hand konden uitstrekken en zich konden vastgrijpen aan microtubuli, dit zijn kleine filamenten die helpen chromosomen uit elkaar te trekken”, zegt co-senior auteur Rebecca Heald, een UC. Berkeley hoogleraar moleculaire en celbiologie. "Vervolgens trokken ze aan deze microtubuli en verplaatsten ze chromosomen, waardoor fouten in de uitlijning van de chromosomen werden gecorrigeerd."

In vervolgexperimenten konden de onderzoekers aantonen dat CPC’s essentieel zijn voor de nauwkeurige scheiding van chromosomen tijdens de celdeling. Toen ze de CPC’s uit cellen haalden, maakten de cellen vaak fouten in de chromosoomverdeling, wat resulteerde in aneuploïdie – een aandoening waarbij cellen een abnormaal aantal chromosomen hebben. Deze resultaten suggereren dat CPC's een cruciale rol spelen bij het voorkomen van aneuploïdie, wat kan leiden tot ontwikkelingsstoornissen, miskramen en bepaalde soorten kanker.

“Onze ontdekking opent nieuwe wegen voor het begrijpen van de oorzaken van aneuploïdie en voor het ontwikkelen van potentiële therapieën voor ziekten die verband houden met aneuploïdie”, aldus Pagliuca.

Het onderzoek werd ondersteund door de National Institutes of Health, de National Science Foundation, het UCSF Cancer Center en het Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research.