Door Robert Sanders, Mediarelaties | 12 november 2021

Wetenschappers van UC Berkeley hebben de interacties op atomair niveau tussen het SARS-CoV-2-spike-eiwit en de menselijke ACE2-receptor gemodelleerd, evenals antilichamen die zich op het spike-eiwit richten en infectie voorkomen. (Credit:Jason McLellan Laboratory/Universiteit van Texas in Austin)

Een supercomputer van het National Energy Research Scientific Computing Center (NERSC) hielp onderzoekers van de University of California, Berkeley bij het visualiseren en bestuderen van hoe het piekeiwit op het oppervlak van het SARS-CoV-2-virus zich hecht aan een receptoreiwit op menselijke cellen en hoe verschillende antilichamen die interactie blokkeren.

Uit de simulaties bleek, enigszins onverwacht, dat het spike-eiwit van de zeer infectieuze Delta-variant – de dominante stam in de VS en een groot deel van de wereld ten tijde van het onderzoek – bijzonder goed is in het binden aan de menselijke ACE2-receptor, die dient als de toegangspoort voor het virus om menselijke cellen binnen te dringen.

De onderzoekers merkten echter ook op dat antilichamen die worden opgewekt door zowel infectie met SARS-CoV-2 als de huidige, op mRNA gebaseerde vaccins, zoals die vervaardigd door Pfizer, Moderna en BioNTech, de Delta-variant net zo goed neutraliseren als andere vaccins. varianten, waaronder de originele soort die eind 2019 in Wuhan, China, opkwam.

“Mensen hebben aangenomen dat de Delta-variant besmettelijker is omdat het spike-eiwit beter kan binden aan ACE2, en dat kan waar zijn, maar onze simulaties laten zien dat dit niet het hele verhaal is”, zegt onderzoeksleider Rommie Amaro, hoogleraar aan de UC Berkeley. scheikunde en bio-engineering en een onderzoeker van het Howard Hughes Medical Institute. “Naast hoe het spike-eiwit ACE2 bindt, moet je overwegen hoe antilichamen en andere delen van het immuunsysteem terugvechten.”

Het team publiceerde hun bevindingen in het tijdschrift Nature Structural and Molecular Biology. De corresponderende auteurs zijn Amaro en haar voormalige postdoctoraal onderzoeker Jose Manuel Flores-Solis, nu universitair hoofdonderzoeker aan de Universiteit van Texas in Austin.

Simulaties uitgevoerd op DOE's NERSC-supercomputer Cori

Om een ​​beeld op atomair niveau te krijgen van hoe het spike-eiwit interageert met de ACE2-receptor en antilichamen, simuleerden de onderzoekers eerst de moleculaire structuren van het spike-eiwit, de receptor en verschillende klassen antilichamen. Ze deden dit met behulp van de kristalstructuren van het spike-eiwit, de ACE2-receptor en een aantal antilichamen, die door andere onderzoekers waren vastgesteld.

Vervolgens ‘weekten’ ze het spike-eiwit in een lipidedubbellaag, een vettig membraan zoals dat het SARS-CoV-2-virus inkapselt, en simuleerden hoe het spike-eiwit rondbewoog en interageerde met watermoleculen en andere moleculen op het oppervlak van het lipide. dubbellaag. Hierdoor konden ze de verschillende conformaties bepalen die het spike-eiwit kon aannemen en hoe strak het spike-eiwit aan de ACE2-receptor bond.

“De flexibiliteit van het Spike-eiwit is belangrijk, omdat de verschillende conformaties van het Spike-eiwit bepalen welke antilichamen eraan kunnen binden”, aldus Amaro.

De onderzoekers voerden veel simulaties uit, waarbij ze keken hoe goed verschillende varianten van het spike-eiwit zich hechten aan de menselijke ACE2-receptor, hoe verschillende klassen antilichamen aan het spike-eiwit binden en hoe effectief verschillende antilichaamcombinaties zijn in het binden aan en neutraliseren van het spike-eiwit.

Om zoveel simulaties uit te voeren, gebruikte het team krachtige computerbronnen bij NERSC in Berkeley, waaronder de Cori-supercomputer.

Delta-stam bindt beter, maar antilichamen neutraliseren het net zo goed

Een van de belangrijkste dingen die ze leerden is dat het spike-eiwit van de Delta-variant sterker aan de menselijke ACE2-receptor bindt dan het spike-eiwit van de oorspronkelijke SARS-CoV-2-stam. Dit is waarschijnlijk een van de redenen waarom de Delta-variant zo besmettelijk is.

Het team ontdekte ook dat de meeste geteste klassen antilichamen even effectief waren in het binden aan en neutraliseren van de Delta-variant als in het neutraliseren van de oorspronkelijke stam. De opmerkelijke uitzonderingen waren antilichamen die zich richten op een deel van het spike-eiwit dat het N-terminale domein wordt genoemd. Deze antilichamen waren minder effectief in het binden aan de Delta-variant, en dit verzwakte hun vermogen om deze te neutraliseren. Gelukkig richten de meeste antilichamen in de immuunrespons van het lichaam, en de meeste antilichamen die door de COVID-19-vaccins worden geïnduceerd, zich op andere delen van het spike-eiwit, die niet veel variëren tussen de Delta-variant en eerdere varianten.

“Over het algemeen ondersteunen onze resultaten het voortgezette gebruik van de momenteel geautoriseerde op mRNA gebaseerde vaccins, zelfs in de aanwezigheid van de Delta-variant, omdat ze antilichamen opwekken die de Delta-variant lijken te neutraliseren met een vergelijkbare potentie als andere varianten”, aldus de onderzoekers. schreef.

Co-auteurs van het artikel zijn onder meer voormalige postdoctorale wetenschappers van UC Berkeley, Alexander Pak, nu assistent-professor op de afdeling moleculaire geneeskunde en genetica aan de Universiteit van Zuid-Florida, en Daniel Wrapp, nu assistent-professor biochemie aan de Universiteit van Arizona. Andere co-auteurs zijn onderzoekers van UC San Francisco en de Universiteit van Colorado, Boulder.

Dit werk werd ondersteund door subsidies van de National Institutes of Health (R01AI093984-07S1, U54HG007013 en R01AI093984), het California Initiative on Precision Medicine aan de UC San Francisco en de UC Berkeley Department of Bioengineering. Het gebruik van de computerbronnen bij NERSC werd ondersteund door het Office of Science van het Amerikaanse ministerie van Energie onder contractnummer DE-AC02-05CH11231.