DNA wordt voortdurend beschadigd door verschillende omgevingsfactoren en metabolische processen. Om de integriteit van het genoom te behouden en mutaties te voorkomen, hebben cellen complexe DNA-schade-respons (DDR)-routes ontwikkeld. Een belangrijke stap in de DDR is de activering van de kinase ataxie-telangiectasie gemuteerd (ATM). ATM fosforyleert talrijke substraten om DNA-reparatie en celcycluscontrolepunten te orkestreren.

Onderzoekers van het Francis Crick Institute hebben nu het signaalnetwerk stroomafwaarts van ATM in kaart gebracht met behulp van chemische remmers, kwantitatieve massaspectrometrie en genetische benaderingen. Deze onderzoeken brachten een cruciale rol aan het licht voor de kinase CHK2 en de ubiquitineligase RNF8 voor de signalering van DNA-schade van verschillende ATM-substraten.

Een interessante bevinding van de studie is de hiërarchische fosforylering van ATM-substraten. Sommige substraten, zoals het controlepuntkinase CHK2, worden direct gefosforyleerd door ATM, terwijl andere, zoals de histonvariant H2AX, worden gefosforyleerd door stroomafwaartse kinasen die worden geactiveerd door ATM. Deze hiërarchische fosforylatie zorgt ervoor dat verschillende DNA-reparatie- en celcycluscontrolepuntreacties op een gecoördineerde manier worden geactiveerd.

Samen biedt dit werk een gedetailleerd inzicht in het ATM-signaleringsnetwerk en hoe het DNA-reparatie en celcycluscontrolepunten coördineert om de integriteit van het genoom te behouden. Deze kennis zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor kanker en andere ziekten die worden gekenmerkt door DNA-schade.