Cryptische kleuring en mimicry Hagedissen hebben vaak een cryptische kleur waardoor ze opgaan in hun omgeving en detectie door slangen voorkomen. Sommige hagedissen kunnen zelfs hun huidskleur veranderen, zodat deze bij hun omgeving past. Andere hagedissen bootsen giftige slangen na, zoals de koraalslang-nabootser (Lampropeltis elapsoides).

Snelheid en behendigheid Hagedissen zijn over het algemeen erg snel en wendbaar, en ze kunnen snel ontsnappen aan roofdieren. Wanneer ze gevaar voelen, schieten hagedissen vaak in een gat of spleet of klimmen ze in een boom. Sommige hagedissen, zoals de glashagedis (Ophisaurus ventralis), kunnen zelfs hun staart laten vallen als ze door een slang worden gevangen. Hierdoor kunnen ze ontsnappen terwijl de slang wordt afgeleid door de kronkelende staart.

Chemische verdediging Sommige hagedissen, zoals het Gila-monster (Heloderma suspectum) en de Mexicaanse kralenhagedis (Heloderma horridum), kunnen gif afscheiden als ze door een slang worden gebeten. Dit gif kan dodelijk zijn voor slangen, vooral als ze in een kwetsbaar gebied worden geïnjecteerd, zoals de ogen of neus. Sommige hagedissen, zoals de stekelstaartleguaan (Ctenosaura acanthura), hebben stekels op hun staart die slangen ervan kunnen weerhouden hen aan te vallen.

Defensief gedrag Als een hagedis door een slang in het nauw wordt gedreven, kan hij defensief gedrag vertonen om de slang af te schrikken of zichzelf groter of gevaarlijker te laten lijken. Dit kan inhouden dat hij zijn lichaam opblaast, zijn rug buigt, sist of bijt. Sommige hagedissen, zoals de franjehagedis (Chlamydosaurus kingii), hebben een grote kraag die ze kunnen openen om zichzelf er intimiderend uit te laten zien. Anderen, zoals de gehoornde hagedis (Phrynosoma cornutum), hebben hoorns waarmee ze roofdieren kunnen afweren. Met al deze mechanismen is de kans groter dat hagedissen roofdieren zoals giftige slangen ontwijken en in het wild overleven.