Wetenschappers van de Universiteit van Maryland (UMD) en het National Institute of Standards and Technology (NIST) hebben een manier ontdekt om het moleculaire mechanisme te detecteren waarmee 5HT3A, een serotoninereceptor die zich in de neuronsynaps bevindt, is geactiveerd. Het hebben van een moleculair model van deze activering zal het testen van farmaceutische remmers mogelijk maken met behulp van computermodellen in plaats van traditionele experimenten, mogelijk de kosten en tijd voor het screenen van nieuwe geneesmiddelen verminderen.

Het onderzoek onder leiding van Jeffery Klauda, een professor in Chemische en Biomoleculaire Engineering (ChBE) aan de Universiteit van Maryland (UMD), werd gepubliceerd in de Proceedings van de National Academy of Sciences ( PNAS ) vandaag. Nicolaas Guros, een afgestudeerde onderzoeksassistent van ChBE, diende als eerste auteur van de studie en werd mede geadviseerd door Arvind Balijepalli, een werktuigbouwkundig ingenieur bij NIST.

5HT3A is een type eiwit dat bekend staat als een ionkanaal, betrokken bij depressie, angst en gericht op het verminderen van door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid. Het regelt de stroom van ionen in de postsynaptische spleet van neuronen. De auteurs voerden computersimulaties van 5HT3A uit tot 20 microseconden - veel langer dan eerdere simulaties voor

"Als je moleculaire dynamica (MD) ziet als een moleculaire microscoop, dit betekent dat we het activeringsmechanisme 10 x langer kunnen observeren dan voorheen, " zei Guros. "Nieuwe rekencapaciteiten kunnen de kracht bieden om de moleculaire activering van complexe eiwitten op aanzienlijk grotere tijdschalen te observeren. Hoe langer deze tijdschaal, de betere validatie die we kunnen hebben van experimentele resultaten om aan te tonen dat MD-modellen een robuuste methode zijn om eiwitten te bestuderen en geneesmiddelen te testen."

De activering en desensibilisatie van eiwitten zoals 5HT3A vindt plaats in milliseconden, dus hoewel dichter bij de ware tijdschaal, wetenschappers lopen nog wat achter met het observeren van de hele transportcyclus van het eiwit. Deze studie, echter, was in staat om inzicht te geven in de effecten van serotoninebinding op het ontwikkelen van een preactieve toestand van 5HT3A en hoe de diversiteit van membraanlipiden de eiwitstructuur en -functie beïnvloedt.

Er is nog veel simulatieruimte om met deze modellen te verkennen, en het is pas de afgelopen jaren mogelijk gemaakt met vooruitgang in rekenkracht. specifiek, deze studie werd uitgevoerd met behulp van een op subsidies gebaseerde toewijzing op de Anton2-supercomputer die wordt onderhouden door het Pittsburgh Supercomuting Center (PSC) en wordt gesponsord door DE Shaw-onderzoek. Traditionele high-performance computerbronnen zouden niet in staat zijn om de tijdschalen van deze studie te halen.

Naarmate de rekensnelheid en -kracht in de toekomst toenemen, de groep hoopt de effecten van geneesmiddelen te bestuderen, zoals granisetron of ondansetron, in een poging om hun effecten op het eiwit nauwkeurig te modelleren en andere gerichte therapieën te onderzoeken.