Onderzoekers van The Scripps Research Institute (TSRI) hebben een snelle en gemakkelijke manier ontwikkeld om gelijktijdig tientallen medicijnen of moleculen aan te passen om hun ziektebestrijdende eigenschappen te verbeteren. Met behulp van de aanpak, wetenschappers verwisselden de ene chemische groep voor de andere in 39 kankermedicijnen - en ontdekten onder laboratoriumomstandigheden dat de chemisch gewijzigde versies van drie van de medicijnen een krachtigere antikankeractiviteit hadden.

De resultaten, vandaag gepubliceerd in de Tijdschrift van de American Chemical Society , onthullen een krachtige toepassing van zogenaamde "klikchemie" voor het ontdekken van geneesmiddelen.

"Gewoonlijk moet je duizenden of miljoenen moleculen maken en een groot screeningproces doorlopen om een ​​of twee moleculen te vinden die interessant zijn en mogelijk werken, " zegt Peng Wu, doctoraat, een TSRI universitair hoofddocent en een van de hoofdauteurs van de studie. “Met deze nieuwe aanpak je kunt tijd en geld besparen door te beginnen met medicijnen en moleculen waarvan je weet dat ze al actief zijn en door je af te vragen of een snelle aanpassing ze beter maakt."

"Onze resultaten suggereren dat we in staat zullen zijn om een ​​medicijn te nemen en het krachtiger te maken, sneller handelen, en hopelijk met een betere biologische beschikbaarheid, " voegt Nobelprijswinnaar K. Barry Sharpless toe, doctoraat, die de studie mede leidde.

Scherploos, de TSRI WM Keck hoogleraar scheikunde, voor het eerst bedacht klikchemie in de jaren 1990. Click-chemie is de term voor eenvoudige moleculaire reacties die elk in één container kunnen worden uitgevoerd, ongestoord door water, en genereer slechts één stabiel product met een hoge opbrengst. Sharpless vergelijkt de methode met het versieren van moleculen zoals kerstbomen, het toevoegen van een nieuw functioneel "ornament" aan een van de vertakkingen van een molecuul, die hij 'klikbare hubs' noemt.

"In plaats van leads na te jagen, wat de traditionele methode is, SuFEx click-chemie gaat over het rechtstreeks verbinden van veelbelovende kandidaat-geneesmiddelen met doelen, ', zegt Sharpless.

Een van de nieuwste klikchemiereacties ontwikkeld door de Sharpless-groep was Sulphur (VI) Fluoride Exchange (SuFEx), die elke chemische fenolgroep omzet in een fluorsulfaat. Omdat fluorsulfaten enkele voordelen hebben ten opzichte van fenolen, waaronder een strakkere binding aan eiwitten, en minder vermogen om in de cel te worden gewijzigd - de SuFEx-reactie biedt een manier om fenolgeneesmiddelen mogelijk te verbeteren.

Echter, de transformatie is typisch gebaseerd op sulfurylfluoridegas, waardoor het moeilijk is om op veel verschillende moleculen tegelijkertijd te presteren; elke reactie moet in zijn eigen kolf worden uitgevoerd.

In de nieuwe krant Sharpless en Wu laten zien dat sulfurylfluoridegas kan worden opgelost in een organisch oplosmiddel om een ​​vloeibare vorm te maken van het reagens dat nodig is voor SuFEx. "Nutsvoorzieningen, plotseling, we kunnen dit gebruiken in experimenten met hoge doorvoer, ' zegt Wu.

Om het nut van de reactie bij het ontdekken van geneesmiddelen te testen, Scherploos, Wu en hun collega's stopten 39 bestaande kankermedicijnen die fenolen bevatten in platen, de vloeibare versie van sulfurylfluoride aan elk putje toegevoegd, en blootgestelde kankercellen aan zowel de oorspronkelijke verbindingen als de resulterende fluorsulfaatversies. In drie gevallen, het nieuwe fluorosulfaatgeneesmiddel doodde meer kankercellen dan de originele versie. Wanneer gewijzigd met SuFEx, het borstkankergeneesmiddel Fulvestrant had een groot effect op de oestrogeenreceptoren in borstkankercellen, en het kankergeneesmiddel Combretastatin A4 was 70 keer krachtiger tegen darmkankercellen.

Bij nader onderzoek, de onderzoekers ontdekten dat de nieuwe moleculen beter bonden aan hun moleculaire doelwitten en minder geneigd waren om door de cellen te worden gemetaboliseerd.

"We denken dat onze aanpak algemeen toepasbaar is op medicijnmodificatie buiten alleen kankermedicijnen, ", zegt Wu. Het team gebruikt de nieuwe SuFEx met hoge doorvoer al om medicijnen aan te passen die gericht zijn op de T-cellen van het immuunsysteem, hij voegt toe.