De afgelopen tien jaar hebben onderzoekers gezocht naar effectievere en duurzamere kankerbehandelingen. Onder de grote verscheidenheid aan immuuntherapieën is Stimulator of Interfron Genes activation (STING-agonisme) een bijzonder veelbelovende aanpak gebleken die het immuunsysteem van een patiënt gebruikt om tumoren door het hele lichaam te bestrijden.

Hoewel potentieel revolutionair, moeten er nog steeds cruciale hindernissen worden overwonnen voordat STING-agonisme kan worden ingezet als behandelingsoptie voor patiënten. De intraveneuze toediening van STING-agonisten is bijvoorbeeld vaak niet effectief vanwege een gebrek aan stabiliteit van het medicijn en een slechte opname door immuuncellen.

Om deze uitdagingen frontaal aan te pakken, hebben onderzoekers van Brigham and Women's Hospital, een van de oprichters van het gezondheidszorgsysteem van Mass General Brigham, nu op stimuli reagerende structuren van nanodeeltjes ontworpen, waardoor STING-agonistmedicijnen kunnen vrijkomen wanneer ze de doelcellen bereiken. In een artikel dat vandaag is gepubliceerd in Nature Nanotechnology rapporteren de onderzoekers dat gestabiliseerde nanoformuleringen niet alleen actieve tumoren bij muizen hebben uitgeroeid, maar ook hun immuunsysteem hebben getraind om toekomstige tumoren te herkennen en te elimineren.

"Ons doel is om STING-agonisme te gebruiken om het immuunsysteem te instrueren om kankercellen als indringers te behandelen, wat het ontwerp van stabiele en krachtige nanostructuren noodzakelijk maakt die STING in staat stellen de juiste organen en de juiste cellen te bereiken", zegt senior auteur Natalie Artzi, Ph. .D., hoofdonderzoeker bij de medische afdeling van Brigham.

Hoofdauteur Pere Dosta Pons, Ph.D., docent aan het Brigham's Department of Medicine, benadrukte de nieuwigheid van hun aanpak:"We trainen niet alleen het immuunsysteem om kankercellen te targeten en te elimineren, maar ook om immuungeheugen te genereren voor kankercellen." het voorkomen van herhaling van kanker."

STING-agonisme omvat de activering van een eiwit dat de stimulator van interferongenen (STING) wordt genoemd en dat het immuunsysteem waarschuwt voor de aanwezigheid van indringers. Wanneer het lichaam wordt geïnfecteerd door een virus of bacteriesoort, hechten kleine boodschappermoleculen, bekend als cytosolische cyclische dinucleotiden (CDN), zich aan STING. Deze activering veroorzaakt de productie van pro-inflammatoire cytokines, die op hun beurt immuuncellen zoals natural killer-cellen, macrofagen en T-cellen activeren, en deze naar het getroffen gebied rekruteren om de infectie te elimineren.

Kanker ontwijkt deze STING-route door zichzelf te vermommen als lichaamseigen cellen. Onderzoekers hebben geprobeerd het immuunsysteem te leren kankercellen te identificeren en aan te vallen door STING-agonisten toe te dienen aan immuuncellen in de micro-omgeving van de tumor en de tumordrainerende lymfeklieren.

In hun nieuwe artikel beschrijft het Brigham-team een ​​nieuwe nanodeeltjesstructuur die CDN-moleculen effectiever naar immuuncellen transporteert. Deze structuur verbindt in het laboratorium geproduceerde CDN's rechtstreeks met nanodeeltjes gemaakt van poly (bèta-amino-esters) of pBAE's, waardoor de verbinding stabieler en krachtiger wordt wanneer deze in het lichaam wordt geïnjecteerd, waardoor het therapeutische venster ervan wordt vergroot. De nanostructuur taxeert de CDN-boodschappers rechtstreeks naar tumoren en maakt de lading pas los wanneer deze de doelcellen bereikt.

Om de effectiviteit van hun aanpak te evalueren, heeft het team de CDN-nanodeeltjes (CDN-NP) verbindingen toegediend aan muizen met melanoom, darmkanker en borstkankertumoren. Ze bevestigden dat hun CDN-nanostructuren werden opgenomen door doelimmuuncellen in de micro-omgeving van de tumor en in secundaire lymfoïde organen, waardoor muizen langdurige immuniteit kregen tegen toekomstige tumoren. Toen overlevende muizen 60 dagen na hun eerste behandeling opnieuw met tumoren werden geïntroduceerd, konden ze de tumoren op eigen kracht afstoten.

Het team ontwikkelde een reeks ontwerpregels waarmee rekening moet worden gehouden bij het leveren van immuuntherapie, inclusief de rol van secundaire lymfoïde organen bij het dicteren van therapeutische resultaten. Ze toonden aan dat de milt een cruciale rol speelt bij het coachen van het immuunsysteem bij het genereren van immuungeheugen.

Naast het beantwoorden van fundamentele vragen over kanker en immunologie, tonen onderzoeken als deze het potentieel aan van het verbeteren van gentherapiesystemen voor de behandeling van ziekten zoals kanker.

Bij het uitleggen van de betekenis van het werk zei Artzi:"Ons onderzoek richt zich op de fundamentele wisselwerking tussen het immuunsysteem en kanker door het gebruik van een nieuwe structuur die is ontworpen om zowel stabiel als krachtig te zijn. Bovendien hebben we aangetoond dat het richten op secundaire lymfoïde organen, zoals de milt, zijn van cruciaal belang bij het genereren van een langdurige antitumorrespons, wat belangrijke implicaties heeft voor de manier waarop we denken over de toediening van immunotherapie."

Meer informatie: Pere Dosta et al, Onderzoek naar de verbeterde antitumorkracht van STING-agonist na conjugatie aan polymere nanodeeltjes, Nature Nanotechnology (2023). DOI:10.1038/s41565-023-01447-7

Journaalinformatie: Natuurnanotechnologie

Aangeboden door Brigham and Women's Hospital