Science >> Wetenschap >  >> nanotechnologie

Fluorlipopeptiden werken als zeer effectieve antibiotica voor multiresistente ziekteverwekkers

Credit:Angewandte Chemie Internationale Editie (2024). DOI:10.1002/anie.202403140

Multiresistente bacteriële infecties die niet met bekende antibiotica kunnen worden behandeld, vormen een ernstige mondiale bedreiging. Publicatie in het tijdschrift Angewandte Chemie International Edition heeft een Chinees onderzoeksteam nu een methode geïntroduceerd voor de ontwikkeling van nieuwe antibiotica om resistente ziekteverwekkers te bestrijden. De medicijnen zijn gebaseerd op eiwitbouwstenen met fluorhoudende lipideketens.



Antibiotica worden vaak veel te gemakkelijk voorgeschreven. In veel landen worden ze zonder recept gedistribueerd en toegediend in de bio-industrie:profylactisch om infecties te voorkomen en de prestaties te verbeteren. Als gevolg hiervan neemt de resistentie toe – ook steeds vaker tegen reserve-antibiotica. De ontwikkeling van innovatieve alternatieven is essentieel.

Het is mogelijk om enkele lessen te leren van de microben zelf. Lipoproteïnen, kleine eiwitmoleculen met vetzuurketens, worden veel gebruikt door bacteriën in hun strijd tegen microbiële concurrenten. Een aantal lipoproteïnen is al goedgekeurd voor gebruik als medicijn.

De gemeenschappelijke factoren tussen de actieve lipoproteïnen zijn onder meer een positieve lading en een amfifiele structuur, wat betekent dat ze segmenten hebben die vet afstoten en andere die water afstoten. Hierdoor kunnen ze zich binden aan bacteriële membranen en daardoor naar binnen dringen.

Het team onder leiding van Yiyun Cheng van de East China Normal University in Shanghai wil dit effect versterken door waterstofatomen in de lipidenketen te vervangen door fluoratomen. Deze maken de lipidenketen tegelijkertijd waterafstotend (hydrofoob) en vetafstotend (lipofoob). Hun bijzonder lage oppervlakte-energie versterkt hun binding aan celmembranen, terwijl hun lipofobiciteit de cohesie van het membraan verstoort.

Het team synthetiseerde een spectrum (stofbibliotheek) van fluorhoudende lipopeptiden uit gefluoreerde koolwaterstoffen en peptideketens. Om de twee stukken met elkaar te verbinden, gebruikten ze het aminozuur cysteïne, dat ze aan elkaar bindt via een disulfidebrug.

De onderzoekers screenden de moleculen door hun activiteit te testen tegen methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), een wijdverspreide, zeer gevaarlijke bacteriestam die resistent is tegen bijna alle antibiotica. De meest effectieve verbinding die ze vonden was "R6F", een fluorhoudend lipopeptide gemaakt van zes arginine-eenheden en een lipideketen gemaakt van acht koolstof- en dertien fluoratomen. Om de biocompatibiliteit te vergroten, werd de R6F ingesloten in fosfolipidenanodeeltjes.

In muismodellen bleken R6F-nanodeeltjes zeer effectief tegen sepsis en chronische wondinfecties door MRSA. Er zijn geen toxische bijwerkingen waargenomen.

De nanodeeltjes lijken de bacteriën op verschillende manieren aan te vallen:ze remmen de synthese van belangrijke celwandcomponenten, waardoor het instorten van de wanden wordt bevorderd; ze doorboren ook het celmembraan en destabiliseren het; de ademhalingsketen en het metabolisme verstoren; en verhoogt de oxidatieve stress terwijl tegelijkertijd het antioxiderende afweersysteem van de bacteriën wordt verstoord.

In combinatie doden deze effecten de bacteriën, zowel andere bacteriën als MRSA. Er lijkt zich geen resistentie te ontwikkelen.

Deze inzichten bieden uitgangspunten voor de ontwikkeling van zeer efficiënte fluorhoudende peptidegeneesmiddelen om multiresistente bacteriën te behandelen.

Meer informatie: Jingjing Hu et al, een fluorhoudend peptide-amfifiel met krachtige antimicrobiële activiteit voor de behandeling van door MRSA geïnduceerde sepsis en chronische wondinfectie, Angewandte Chemie International Edition (2024). DOI:10.1002/anie.202403140

Journaalinformatie: Angewandte Chemie Internationale Editie

Aangeboden door Wiley