Het Innovation Center van NanoMedicine rapporteerde in ACS Nano samen met de groep van Prof. Yu Matsumoto van Otorhinolaryngology and Head and Neck Surgery en de groep van Prof. Horacio Cabral van de afdeling Bioengineering aan de Universiteit van Tokyo, dat de werkzaamheid van polymere nano-micellen met een verschillend geneesmiddelactiveringsprofiel afhangt van de expressieniveau van c-Myc, een van de belangrijkste proto-oncogenen, is ontwikkeld.

Het is bekend dat c-Myc betrokken is bij de proliferatie en angiogenese van kankercellen en de celcyclus verandert, onderdrukt normale celdifferentiatie, en bevordert de uitzaaiing van kanker. Het is een typisch proto-oncogen dat veel genen reguleert die verband houden met groeifactoren en waarvan bekend is dat het betrokken is bij de ontwikkeling van veel kankers, zoals chromosomale translocatie in Burkitt-lymfoom. Daarom, Er wordt wereldwijd onderzoek gedaan naar het ontdekken van geneesmiddelen als een geneesmiddel tegen kanker dat zich richt op deze transcriptiefactor die kankerstamcellen rechtstreeks kan aanvallen. Echter, aangezien embryonale letaliteit optreedt in c-Myc knock-out muizen, c-Myc wordt beschouwd als een essentieel gen voor levende cellen, en selectieve afgifte aan kankerweefsel is een belangrijke sleutel tot de ontwikkeling van zijn remmers. Daarnaast, c-Myc is ook bekend als een factor die nodig is voor de initiële inductie van iPS-cellen. In de toekomst kan worden verwacht dat deze remming zal worden toegepast als een technologie die ook kan worden gebruikt om iPS-cel-afgeleide carcinogenese te onderdrukken.

In dit onderzoek, JQ1H, wat een structureel analoog is van JQ1H, een typische indirecte c-Myc-remmer, was ingekapseld in functionele nano-micellen, en hun werkzaamheid werd geëvalueerd. JQ1 bindt aan een bromodomein-eiwit genaamd BRD4, die betrokken is bij de activering van RNA-polymerase II die de expressie van c-Myc reguleert, om deze stroom sterk te remmen. Als resultaat, de activiteit van RNA-polymerase is verzwakt en de expressie van c-Myc wordt neerwaarts gereguleerd. Hoewel JQ1 werd verwacht als een veelbelovend epigenoomgeneesmiddel vanwege de sterke remming van genexpressie, het heeft een extreem korte halfwaardetijd in vivo vanwege de snelle uitscheiding via de nieren en de snelle klaring na toediening. Aanvullend, JQ1 is bijna onoplosbaar in water. Deze eigenschappen van JQ1 werden grote problemen om het als een effectief medicijn te ontwikkelen. De polymere nano-micellen die tot nu toe zijn ontwikkeld in het Innovation Center of NanoMedicine (iCONM), voor antikankertherapie, aangetoond (1) stabilisatie van ingekapselde geneesmiddelen, (2) onderdrukking van de nieruitscheiding, (3) EPR (selectieve medicijnafgifte aan kankerweefsels) gemedieerde tumoraccumulatie, en (4) geneesmiddelafgifte op basis van tumoracidose. Deze keer, we bevestigden een goede antitumoractiviteit bij muizen die getransplanteerd waren met tongkanker, melanoom en pancreaskanker met behulp van JQ1-uitgeruste nano-micellen.

Nano-micellen met JQ1H lekken na systemische toediening vanuit bloedvaten in het tumorweefsel vanwege het zogenaamde EPR-effect. Tumorweefsels zijn rijk aan melkzuur vanwege de verbeterde glycolyse en zijn zuurder dan normale weefsels. In dit werk, twee soorten nano-micel werden bereid; één waarin hydrofoob JQ1H was gekoppeld aan een amfifiel blokpolymeer bestaande uit hydrofiel polyethyleenglycolblok en hydrofoob polyaminozuurblok met behulp van 3-aminopropionaldehyd (alifatisch aldehyde) linker en de andere micel waarin JQ1H was verbonden met polymeer via p-aminomethylbenzaldehyde ( aromatische aldehyde) linker. Een amfifiel blokpolymeer werd gesynthetiseerd en gebruikt als basismateriaal voor nano-micellen. Toen het zelf in water werd geassembleerd tot een micellaire structuur en werd toegediend aan kankerdragende muizen, antitumoractiviteit werd bereikt.

Wanneer de linker een alifatisch aldehyde is of wanneer het een aromatisch aldehyde is, het afgiftepatroon van het medicijn verschilt sterk, afhankelijk van de zuurgraad. De eerste geeft het medicijn snel af, en de laatste geeft het medicijn langzaam af. Daarom, het eerste nanomedicijn heette FR-JQ1H/m en het laatste heette SR-JQ1H/m. De antitumoractiviteit van deze nano-micellen verschilt sterk, afhankelijk van het expressieniveau van c-Myc. Terwijl, FR-JQ1H/m is effectiever voor tumoren met een hoge c-Myc-expressie, SR-JQ1H/m is effectiever voor tumoren met een lage c-Myc-expressie.

In de toekomst, wij geloven dat de selectie van nano-micellen op basis van het expressieniveau van biomarkers een belangrijke stap zal zijn in de richting van de realisatie van gepersonaliseerde geneeskunde en in-body ziekenhuizen.