Voor patiënten die in de nabije toekomst een harttransplantatie krijgen, het oude gezegde, "Goede dingen komen in kleine verpakkingen, " kunnen woorden worden om naar te leven. In een recente studie, onderzoekers van Johns Hopkins Medicine en het National Cancer Institute (NCI) hebben bij muizen aangetoond dat ze gemakkelijk een veelbelovend anti-afstotingsmedicijn rechtstreeks in het gebied rond een getransplanteerd hart kunnen afleveren door het te verpakken in een klein driedimensionaal, eiwit gel cocon bekend als een hydrogel. Beste van alles, de onderzoekers zeggen dat de afgifte van het medicijn gespreid is in de tijd, waardoor het zeer goed te reguleren is en er geen dagelijkse medicatie nodig is om afstoting onder controle te houden.

De bevindingen worden gepresenteerd in de 18 augustus, 2020, uitgave van het tijdschrift Klein .

Het voorkomen van afstoting van een getransplanteerd hart is vaak een Catch-22-situatie geweest. Als u een orgaanontvanger grote hoeveelheden immuunonderdrukkende geneesmiddelen geeft, er kunnen ernstige bijwerkingen zijn, inclusief nierschade, hypertensie, onevenwichtigheden in de bloedsuikerspiegel en zelfs lymfomen. Het verlagen van de dosis kan veiliger zijn voor de algemene gezondheid, maar verhoogt het risico dat afstoting niet goed onder controle wordt gehouden en het getransplanteerde hart verloren gaat.

"Wat nodig was, was een medicijnafgiftemethode die de anti-afstotingsmedicatie alleen zou krijgen waar nodig; het medicijn zou beschermen tegen voortijdige afbraak; en een hoge concentratie zou behouden gedurende de tijd die nodig is om het immuunsysteem opnieuw te trainen, " zegt co-auteur Giorgio Raimondi, MSc, doctoraat, assistent-professor plastische en reconstructieve chirurgie aan de Johns Hopkins University School of Medicine.

"Twee eerdere studies gebruikten de hydrogelmethode om met succes conventionele immunosuppressiva op andere plaatsen af ​​te leveren, en dit bracht ons ertoe om het uit te proberen voor getransplanteerde harten, " legt Raimondi uit. "Bovendien, werk van een team van het NCI Frederick National Laboratory for Cancer Research onder Joel Schneider [Ph.D., een co-auteur van het onderzoek] toonde aan dat verpakkingen van hydrogel-medicijnen met een injectiespuit kunnen worden toegediend."

Het medicijn dat deze onderzoekers wilden leveren aan getransplanteerde harten is tofacitinib, een remmer van het proces waarbij cellen hun ontvankelijkheid waarschuwen voor binding met ontstekingsinducerende eiwitten die cytokinen worden genoemd. Bij normale immuunreacties op vreemde indringers in het lichaam, cytokinen spelen een cruciale rol bij het waarschuwen van gespecialiseerde witte bloedcellen - T-lymfocyten - om de bedreigende bacteriën of virussen aan te vallen en te verwijderen. Echter, cytokinen in de aanwezigheid van een getransplanteerd hart kunnen het immuunsysteem aansturen om het transplantaat te vernietigen.

Om te zien of een koerier met hydrogel kan worden gebruikt om tofacitinib te bezorgen, de onderzoekers enten eerst muisharten in de nek van ontvangende muizen om een ​​diermodel van een menselijke transplantatie te maken. Volgende, ze vermengden tofacitinib met een oplossing van kleine eiwitfragmenten die zich rond het medicijn verzamelden tijdens een 24-uurs incubatieproces dat Raimondi vergelijkt met de "maak je eigen kristal"-kits die populair zijn bij kinderen.

"We ontdekten dat het maken van tofacitinib tot een kristal het best controleerde hoe het medicijn zich vanuit de hydrogel verspreidt, " zegt hoofdauteur Poulami Majumder, doctoraat, voormalig NCI bij Frederick postdoctoraal onderzoeker. "De resulterende 'microkristallijne tofacitinib-hydrogel, ' of MTH, was uiterst stabiel, bewaarde het ingekapselde medicijn in onberispelijke staat en kon eenvoudig op de transplantatieplaats worden geïnjecteerd met behulp van een injectiespuit."

De onderzoekers testten het MTH-afgiftesysteem in hun muismodel in combinatie met een tweede immunosuppressivum, CTLA4-Ig, die apart werd geïnjecteerd. Dit was de eerste keer dat deze specifieke combinatietherapie werd uitgeprobeerd.

Om te bepalen of de locatie van MTH-bezorging belangrijk was, de onderzoekers injecteerden het verpakte medicijn lokaal, op de transplantatieplaats, en ver weg, in de buurt van de staart van de muis. Zoals verwacht, alleen de groep muizen met lokale injecties vertoonde een significante toename van de overlevingstijd van het transplantaat.

"De gemiddelde overleving van de getransplanteerde harten in de lokaal geïnjecteerde groep was ongeveer 125 dagen vergeleken met slechts 35 dagen voor muizen die ver van de transplantatie met MTH waren geïnjecteerd, " zegt Raimondi. "We hebben ook het plasma van de eerste groep getest en hebben slechts minimaal detecteerbare sporen van tofacitinib gevonden - wat betekent dat MTH-afgifte het medicijn dicht bij de transplantatieplaats houdt en het in staat stelt synergetisch te werken met CTLA4-Ig om verbeterde en duurzame bescherming te bieden van het orgel."

Zonder de tofactinib/CTLA4-behandeling, Raimondi zegt, de getransplanteerde muizenharten stopten binnen 10 dagen met kloppen.

Raimondi zegt dat een van de voordelen van het gebruik van MTH als medicijntoedieningssysteem is dat de hydrogel zijn inhoud langzaam afgeeft, gedurende een periode van 5 tot 20 dagen, en veroorzaakt geen andere complicaties omdat het biocompatibel is, niet-inflammatoir en biologisch afbreekbaar. Hij en zijn collega's zijn van mening dat het gebruik van kristaltechnologie om de hydrogelcapsule verder te verbeteren, meer controle over de afgiftesnelheid kan worden verkregen - een cruciaal doel om te bereiken voordat men kan proberen menselijke proeven te doen - of, de capsule kan "afstembaar" worden gemaakt om het medicijn alleen af ​​te geven wanneer het getransplanteerde hart wordt aangevallen door het immuunsysteem.

De onderzoekers zijn ook van mening dat met aanvullend onderzoek en testen, het MTH-toedieningssysteem zou kunnen worden toegepast bij de bestrijding van afstoting van andere getransplanteerde organen dan het hart en bij de behandeling van auto-immuunziekten.