De biologische barrières die ons lichaam heeft ontwikkeld, evolueren om ons te beschermen tegen infecties en parasieten. Maar ze filteren ook veel van de nanodeeltjesgeneesmiddelen die zo veelbelovend zijn voor behandeling. Uitzoeken waarom staat centraal bij de ontwikkeling van medicijnen van de volgende generatie.

Het overschrijden van enkele biologische barrières is van fundamenteel belang voor alle geavanceerde of gerichte therapieën. Verschillende soorten barrières bieden verschillende moeilijkheidsgraden, de meest uitdagende is bijvoorbeeld de bloed-hersenbarrière, wat een blokkade is geweest voor echt effectieve therapieën voor de hersenen. andere barrières, zoals de darmen en de longen, zijn even moeilijk, maar niet zo uitdagend. Veel onderzoeken, zowel in de academische wereld als in de industrie, hebben een trial-and-error-aanpak gevolgd om vast te stellen waarom sommige nanodeeltjes gewoon niet kunnen passeren.

De door de EU ondersteunde PathChooser (Innovative, op mechanistisch gebaseerde strategieën voor het afleveren van therapeutische macromoleculen door cellulaire en biologische barrières) nam het project een andere benadering. "Onze bedoeling was om te proberen te begrijpen wat de processen zijn die barrièretransport voorkomen, en welke mechanismen een dergelijk transport mogelijk zouden kunnen maken, " legt projectcoördinator Professor Kenneth Dawson uit, Directeur van het Center for BioNano Interactions aan het University College Dublin.

Hij legt uit dat endocytotische, transcytotische en andere cellulaire processen maken het oversteken van barrières mogelijk, of, in sommige gevallen, Voorkom het. "Het is al vele jaren bekend dat kleine aantallen deeltjes in vivo kunnen oversteken, bijvoorbeeld de bloed-hersenbarrière en andere barrières, en onze bedoeling was om een ​​beter ontwerp van nanodeeltjes als medicijndragers mogelijk te maken om de kans te vergroten dat ze veilig kunnen oversteken."

Trial en error uit het proces halen – reverse engineering

Om het ontwerp van betere medicijndragers te bevorderen, het project wilde vaststellen wat het is met deze cellulaire processen, en hun interactie met nanodeeltjes, die het oversteken van deze barrières bevordert of blokkeert.

Om het probleem vanuit een andere hoek te benaderen, het project werkte achteruit. Ze produceerden grote groepen nanodeeltjes die heel gemakkelijk konden worden gevolgd als ze een barrière passeren. Het team probeerde vervolgens de cellen die de barrière vormen opnieuw te laten groeien en controleerde welke van deze nanodeeltjes een bepaalde barrière konden passeren.

"We hebben veel bestaande barrières uit de onderzoeksgemeenschap overgenomen en een aantal van onze eigen barrières ontwikkeld. Met behulp van deze modellen, we hebben de mechanismen bestudeerd van hoe deeltjes elkaar kruisen en wat verhindert dat sommige van hen overgaan in de modellen, " zegt prof. Dawson.

Het team ontdekte toen dat ze steeds minder kandidaten hadden die een barrière konden oversteken. PathChooser bestudeerde die in meer detail om de belangrijkste aspecten van de nanodeeltjes te zien die de paden gebruiken die ze gebruikten om over te steken.

Een beter begrip van de mechanica achter barrièrepenetratie

Het project stelde vast dat de moleculen op het oppervlak van de nanodeeltjes hun kruising kunnen voorkomen en remmen. "We kunnen zien dat die deeltjes worden endocytoseerd, opgenomen, en dan, weggesmokkeld om te worden gedegradeerd omdat ze als 'buitenlands' zijn erkend. En dat heeft ons een veel duidelijkere focus gegeven op de noodzaak om het oppervlak van nanodeeltjes zeer zorgvuldig te ontwerpen."

Het PathChooser-project heeft waardevol inzicht opgeleverd in hoe de mechanica van het oversteken van barrières wordt beïnvloed door de oppervlakteorganisatie van biomoleculen. "We waren in staat om de gemeenschappelijke benaderingen van oppervlakteorganisatie in kaart te brengen die leidden tot het mislukken van het oversteken van de barrière, " hij zegt.

Bij de start van het project, onderzoekers waren niet duidelijk waarom sommige nanodeeltjes geen barrières konden passeren. Dankzij het werk van het team hebben ze nu relatief eenvoudige manieren om grote aantallen kandidaten af ​​te wijzen, waarvan ze weten dat ze niet kunnen werken vanwege hun ontwerpcriteria voor het oppervlak.

"We zijn niet langer zo ontmoedigd als mensen over het algemeen op dit gebied, omdat we nu beginnen te voelen dat er meer systematische manieren zijn om het probleem aan te pakken, " zegt prof. Dawson.

Helpen bij het ontwikkelen van effectievere medicatie

Op de lange termijn, PathChooser zou een impact moeten hebben op de ontwikkeling van effectievere en 'gemakkelijker mee te leven' geneesmiddelen voor aandoeningen zoals diabetici en enkele van de meest hardnekkige ziekten, zoals glioblastomen, die als vrij onbehandelbaar worden beschouwd vanwege zo'n slechte toegang tot de hersenen.

"We hopen dat ons beter begrip van het verband tussen het ontwerp van nanodeeltjes en de uitkomst ervan de inefficiëntie in cycli van medicijnontwerp aanzienlijk zal verminderen." De impact op de kosten van onderzoek en ontwikkeling, als nanomoleculair medicijnontwerp efficiënter kan worden gemaakt, zou deuren kunnen openen voor de creatie van een nieuwe reeks medicijnen.

"Het belangrijkste algemene resultaat van ons project is een veel dieper begrip van wat het is dat de oversteek verspert en wat de belangrijkste toegangspaden naar die oversteek zijn, " zegt prof. Dawson.