In wat misschien een grote sprong voorwaarts is in de zoektocht naar nieuwe behandelingen van de meest voorkomende vorm van hart- en vaatziekten, wetenschappers van Johns Hopkins melden dat ze een manier hebben gevonden om de progressie van atherosclerose bij knaagdieren te stoppen en om te keren door microscopisch kleine nanodeeltjes te laden met een chemische stof die het vermogen van de dieren om goed met cholesterol om te gaan herstelt.

Cholesterol is een vettige stof die verstopt, verstijft en vernauwt de bloedvaten, waardoor hun vermogen om bloed aan de hartspier en de hersenen te leveren aanzienlijk wordt verminderd. De conditie, bekend als atherosclerotische vaatziekte, is de belangrijkste oorzaak van hartaanvallen en beroertes die wereldwijd ongeveer 2,6 miljoen levens per jaar eisen, volgens de Wereldgezondheidsorganisatie.

Een verslag van het werk, online gepubliceerd in het tijdschrift Biomaterialen , bouwt voort op recent onderzoek door hetzelfde team dat eerder een vet-en-suikermolecuul genaamd GSL identificeerde als de belangrijkste boosdoener achter een reeks biologische storingen die het vermogen van het lichaam om correct te gebruiken beïnvloeden, transporteren en zichzelf zuiveren van bloedvatverstoppend cholesterol.

Die eerdere studie toonde aan dat dieren die zich tegoed deden aan vetrijk voedsel, vrij bleven van hartaandoeningen als ze werden voorbehandeld met een door de mens gemaakte verbinding, D-PDMP, die werkt door de synthese van de ondeugende GSL te blokkeren.

Maar de natuurlijke neiging van het lichaam om D-PDMP snel af te breken en op te ruimen, vormde een grote hindernis bij pogingen om het therapeutisch potentieel ervan bij grotere dieren en mensen te testen.

Het nieuw gepubliceerde rapport onthult dat de wetenschappers die hindernis lijken te hebben genomen door D-PDMP in kleine moleculen in te kapselen, die sneller worden opgenomen en veel langer in het lichaam blijven hangen. In dit geval, zeggen de onderzoekers, hun experimenten laten zien dat wanneer ze op die manier worden ingekapseld, De potentie van D-PDMP vertienvoudigde bij dieren die ermee werden gevoed.

Het meest opvallend, het team meldt, de nanoversie van de verbinding was krachtig genoeg om de progressie van atherosclerose te stoppen. Daarentegen, het eerdere onderzoek van het team toonde aan dat het medicijn effectief was in het voorkomen van atherosclerose, maar niet krachtig genoeg om de voortgang van de ziekte te stoppen. Misschien, het belangrijkste, het team zegt, het nano-verpakte medicijn verbeterde fysiologische resultaten bij dieren met hartspierverdikking en pompdisfunctie, de kenmerken van een gevorderde ziekte.

"Onze experimenten illustreren duidelijk dat hoewel inhoud belangrijk is, verpakkingen kunnen een medicijn maken of breken, " zegt hoofdonderzoeker Subroto Chatterjee, doctoraat, een professor in geneeskunde en kindergeneeskunde aan de Johns Hopkins University School of Medicine en een metabolisme-expert aan het Heart and Vascular Institute. "In onze studie de juiste verpakking verbeterde de prestaties van het medicijn enorm en het vermogen niet alleen om ziekte te voorkomen, maar ook om enkele van de ergste manifestaties te verminderen."

Die toegevoegde potentie, zeggen de onderzoekers, komt voort uit snelle opname door verschillende weefsels en organen en uit de langzame klaring van de ingekapselde vorm van het medicijn.

Het team was in staat om de beweging van de nanodeeltjes in de lichamen van de dieren in kaart te brengen en te volgen door ze te labelen met een radioactieve tracer die oplichtte op een CT-scan.

Volgende, om te observeren hoe snel het lichaam de nano-verpakte en de oorspronkelijke vormen van het medicijn afbrak, onderzoekers analyseerden niermonsters van muizen die met beide vormen van de verbinding waren behandeld. De nieren zijn de laatste stop op de reis van de meeste medicijnen door het lichaam, net voordat ze via de urine worden verwijderd. Het nano-medicijn bleef veel langer in dieren, ongeveer 48 uur, vergeleken met de vrije vorm, die in ongeveer een uur via de nieren werd uitgescheiden.

Bij verdere experimenten, de wetenschappers plaatsten muizen die genetisch vatbaar waren voor atherosclerose gedurende enkele maanden op een vetrijk dieet - lang genoeg om vette plaque te laten ophopen in hun bloedvaten. Na een paar maanden, een derde van de dieren begon met de behandeling met de nano-verpakte verbinding, een derde met zijn native versie, terwijl de rest een placebo kreeg.

Muizen die met placebo werden behandeld, vertoonden hoge niveaus van GSL - het molecuul dat verantwoordelijk is voor een veranderd cholesterolmetabolisme - en hoge niveaus van slechte cholesterol, of LDL. Ze hadden ook gevaarlijk hoge niveaus van geoxideerd LDL, een bijzonder schadelijk type LDL dat wordt gevormd wanneer het vrije radicalen tegenkomt, en verhoogde triglyceriden, een ander type plaquevormend vet. Daarentegen, dieren die ingekapseld D-PDMP kregen, hadden normale GSL- en cholesterolniveaus, evenals dieren die werden behandeld met vrij zwevende vormen van het geneesmiddel. Echter, dieren die werden behandeld met de vrij zwevende vorm van D-PDMP hadden 10 keer hogere doses nodig om de GSL- en cholesterolwaarden te bereiken die werden waargenomen bij muizen die de nano-ingekapselde vorm van het medicijn kregen.

Toen wetenschappers de dikte van de aorta's van de dieren maten - het grootste vat van het lichaam dat verantwoordelijk is voor het transporteren van zuurstofrijk bloed van het hart naar de rest van het lichaam - zagen ze grote verschillen tussen de groepen, ze zeggen.

De aorta's van met placebo behandelde dieren waren dikker geworden door vet- en calciumafzettingen. Muizen behandeld met beide versies van het medicijn deden het beter, maar dieren die de ingekapselde vorm van het medicijn kregen, hadden aorta's die bijna niet te onderscheiden waren van de aorta's van gezonde muizen die een normaal dieet kregen, volgens onderzoekers.

Het meest opvallend, zij meldden, D-PDMP-behandeling verbeterde de hartfunctie bij muizen met geavanceerde vormen van atherosclerotische hartziekte, gekenmerkt door verdikking van de hartspier en een verminderd pompvermogen. Echografiebeelden toonden aan dat zowel de grootte als het pompvermogen verbeterden bij dieren die werden behandeld met de ingekapselde vorm van het medicijn, terugkeren naar bijna basislijnniveaus. Echter, muizen die niet-ingekapseld medicijn kregen, hadden 10 keer hogere doses nodig om vergelijkbare voordelen te bereiken.

Een hoog cholesterolgehalte treedt op wanneer het lichaam er te veel van binnenkrijgt uit voedsel, wanneer hij er zelf te veel van maakt, of door een defect in het vermogen van het lichaam om het in en uit cellen te vervoeren of af te breken.

De huidige cholesterolverlagende behandelingen werken ofwel door de cholesterolproductie te blokkeren of door te voorkomen dat het lichaam er te veel van opneemt. Maar productie en opname zijn slechts twee stappen in de cholesterolcyclus, Chatterjee zegt, dus nieuwe behandelingen die interfereren met andere storingen in deze cyclus zijn hard nodig. D-PDMP is zo'n behandelingskandidaat omdat het de synthese van GSL blokkeert - de hoofdregulator van meerdere routes die betrokken zijn bij een defect vetmetabolisme, zegt Chatterjee.

Onderzoekers zeggen dat hun volgende stap is om te testen hoe het medicijn presteert bij grotere zoogdieren. Omdat de nanodeeltjes met D-PDMP zijn gemaakt van een veelgebruikt laxerend ingrediënt en een natuurlijk voorkomend sebacinezuur, onderzoekers zeggen dat ze volkomen veilig zijn voor mensen. D-PDMP, lang gebruikt in fundamenteel onderzoek om celgroei en andere basiscelfuncties experimenteel te blokkeren en te bestuderen, wordt als veilig beschouwd bij dieren, maar het veiligheidsprofiel bij mensen is onbekend, zeggen de rechercheurs.