Een nieuwe techniek zou een gerichte aanpak kunnen bieden om kanker te bestrijden:het is aangetoond dat ultrageluidspulsen van lage intensiteit kankercellen selectief doden terwijl normale cellen ongedeerd blijven.

Ultrageluidsgolven - geluidsgolven met frequenties die hoger zijn dan mensen kunnen horen - zijn eerder gebruikt als kankerbehandeling, zij het in een brede benadering:ultrasone uitbarstingen met hoge intensiteit kunnen weefsel opwarmen, het doden van kanker en normale cellen in een doelgebied. Nutsvoorzieningen, wetenschappers en ingenieurs onderzoeken het gebruik van gepulseerde ultrageluid met lage intensiteit (LIPUS) in een poging om een ​​meer selectieve behandeling te creëren.

Een studie die de effectiviteit van de nieuwe aanpak in celmodellen beschrijft, werd gepubliceerd in Technische Natuurkunde Brieven op 7 januari. De onderzoekers achter het werk waarschuwen dat het nog steeds voorlopig is - het is nog steeds niet getest op een levend dier, laat staan ​​op een mens, en er moeten nog een aantal belangrijke uitdagingen worden aangepakt, maar de resultaten tot nu toe zijn veelbelovend.

Het onderzoek begon vijf jaar geleden toen Michael Ortiz van Caltech, Frank en Ora Lee Marble hoogleraar luchtvaart en werktuigbouwkunde, merkte dat hij zich afvroeg of de fysieke verschillen tussen kankercellen en gezonde cellen – dingen als grootte, celwanddikte, en de grootte van de organellen erin - kan van invloed zijn op hoe ze trillen wanneer ze worden gebombardeerd met geluidsgolven en hoe de trillingen de dood van kankercellen kunnen veroorzaken. "Ik heb mijn momenten van inspiratie, ' zegt Ortiz droog.

En dus bouwde Ortiz een wiskundig model om te zien hoe cellen zouden reageren op verschillende frequenties en pulsen van geluidsgolven. Samen met toenmalig promovendus Stefanie Heyden (Ph.D. '14), die nu bij ETH Zürich is, Ortiz publiceerde in 2016 een paper in de Journal of the Mechanics and Physics of Solids waaruit bleek dat er een leemte was in de zogenaamde resonante groeisnelheden van kankerachtige en gezonde cellen. Die kloof betekende dat een zorgvuldig afgestemde geluidsgolf, in theorie, ervoor zorgen dat de celmembranen van kankercellen zo trillen dat ze scheuren terwijl gezonde cellen ongedeerd blijven. Ortiz noemde het proces "oncotripsie" van het Griekse oncos (voor tumor) en tripsy (voor breken).

Enthousiast over de resultaten, Ortiz heeft financiering aangevraagd en ontvangen om het onderzoek voort te zetten via Caltech's Rothenberg Innovation Initiative (RI2), een begiftigd programma gelanceerd met financiering van wijlen Caltech trustee Jim Rothenberg en zijn vrouw, Anne Rothenberg, om onderzoeksprojecten met een hoog commercieel potentieel te ondersteunen. Ortiz rekruteerde ook promovendus Erika F. Schibber (MS '16, doctoraat '19), wiens onderzoek betrekking had op de studie van trillingen op satellieten, om aan het project te werken.

Ortiz nodigde vervolgens Mory Gharib (Ph.D. '83) uit, Hans W. Liepmann Hoogleraar Luchtvaart en Bioinspired Engineering, om een ​​bijeenkomst van zijn onderzoeksgroep bij te wonen. Gharib, een productieve uitvinder, heeft talrijke onderzoeksontwikkelingen van het laboratorium naar de markt geleid. Bijvoorbeeld, een door hem ontworpen hartklep van polymeer werd in juli voor het eerst bij een mens geïmplanteerd, en hij creëerde ook een smartphone-app voor het bewaken van de gezondheid van het hart; een oogimplantaat dat hij ontwierp om glaucoomgerelateerde blindheid te voorkomen, is geïmplanteerd in meer dan 500, 000 patiënten sinds 2012.

Geïntrigeerd door het project, Gharib pitchte het idee aan een van zijn adviseurs, David Mittelstein. Als afgestudeerde student in de MD-Ph.D. Programma dat wordt uitgevoerd door Caltech en de Keck School of Medicine van USC, Mittelstein werkte al samen met Gharib aan de eerder genoemde prothese-polymeerklep. Maar, in het oncotripsieproject, hij zag de mogelijkheid om deel te nemen aan onderzoek vanaf de theoretische conceptie tot de proof of concept.

"Mory en Michael hebben me echt in staat gesteld om de leiding te nemen over dit project, het ontwerpen en bouwen van manieren om Michael's theorie in de echte wereld te testen, " zegt Mittelstein, die medio februari zijn proefschrift verdedigt bij Caltech voordat hij terugkeert naar het USC om zijn medische opleiding af te ronden.

Mittelstein stelde een team samen om het project aan te pakken, rekruteren van echo-expert Mikhail Shapiro, een professor in de chemische technologie aan Caltech. Shapiro heeft onlangs een systeem bedacht waarmee echografie genexpressie in het lichaam kan onthullen en heeft bacteriën ontworpen die geluidsgolven reflecteren, zodat ze via echografie door het lichaam kunnen worden gevolgd.

In het Shapiro-lab, Mittelstein begon hepatocellulair carcinoom te onderwerpen, een veel voorkomende leverkanker, op verschillende frequenties en pulsen van ultrageluid, en het meten van de resultaten.

In de tussentijd, Caltech-trustee Eduardo A. Repetto (Ph.D. '98) stelde Ortiz voor aan Peter P. Lee, voorzitter van de afdeling Immuno-Oncologie van City of Hope, een kanker- en onderzoekscentrum in Duarte. Als arts-wetenschapper Lee is gepassioneerd over het krijgen van nieuwe behandelingen aan patiënten. "Toen ik erover hoorde, Ik vond het intrigerend en dat, als het werkte, een revolutionaire manier zou kunnen zijn om kanker te behandelen, " zegt Lee. Andere onderzoekers van City of Hope, waaronder postdoc Jian Ye en oncoloog M. Houman Fekrazad, deden ook mee aan het project.

Met aanvullende financiering van Amgen en het Caltech-City of Hope Biomedical Research Initiative, Mittelstein bouwde een proefinstrument in City of Hope om dat van Caltech te evenaren, zodat zijn collega's daar monsters kunnen testen zonder ze heen en weer te hoeven vervoeren tussen Duarte en Pasadena. Overuren, Lee en zijn team bij City of Hope hebben het repertoire van geteste kankercellijnen uitgebreid, het trekken van monsters van mensen en muizen om darm- en borstkanker op te nemen. Ze testten ook een verscheidenheid aan gezonde menselijke cellen, inclusief immuuncellen, om te controleren hoe de behandeling deze cellen beïnvloedt.

De hoop, Lee zegt, is dat echografie kankercellen op een specifieke manier zal doden die ook het immuunsysteem zal aanspreken en het zal opwekken om eventuele kankercellen aan te vallen die overblijven na de behandeling.

"Kankercellen zijn behoorlijk heterogeen, zelfs binnen een enkele tumor, "Lé legt uit, "Dus het zou bijna onmogelijk zijn om een ​​reeks instellingen te vinden voor de echografie die elke afzonderlijke kankercel zou kunnen doden. Dit zou overlevende cellen achterlaten die een tumor zouden kunnen doen teruggroeien."

Elke dag sterven er meer dan 50 miljoen cellen in je lichaam. De meeste van die sterfgevallen vinden plaats wanneer cellen gewoon oud worden en op natuurlijke wijze afsterven door een proces dat apoptose wordt genoemd. Soms, echter, cellen sterven als gevolg van infectie of letsel. Een gezond immuunsysteem kan het verschil zien tussen apoptose en letsel, de eerste negerend terwijl ze zich naar de plaats van de laatste haasten om binnendringende ziekteverwekkers aan te vallen.

Als echografie kan worden gebruikt om celdood te veroorzaken op een manier die het immuunsysteem van het lichaam herkent als letsel, in plaats van als apoptose, dit kan ertoe leiden dat de plaats van de tumor wordt overspoeld met witte bloedcellen die de resterende kankercellen kunnen aanvallen.

Tot dusver, alle testen zijn gedaan in celculturen in petrischalen, maar het team van Caltech-City of Hope is van plan om het testen uit te breiden naar solide tumoren en, eventueel, levende dieren. Terug in het Ortiz-lab, Schibber gebruikte de resultaten van de laboratoriumtests om de wiskundige modellen te verfijnen, dieper graven om ervoor te zorgen dat de onderzoekers precies begrijpen hoe de geluidsgolven de kankercellen doden.

"We leren meer over hoe verschillende kankercellen trillen en schade aanrichten gedurende vele cycli van insonatie, een proces dat we 'celvermoeidheid' noemen, ' zegt Schibber, die in 2019 haar proefschrift over dit onderwerp verdedigde en nu postdoctoraal onderzoeker in de lucht- en ruimtevaart is bij Caltech. In Shapiro's laboratorium, Mittelstein ontdekte dat de vorming van kleine belletjes (een proces dat cavitatie wordt genoemd) ook een deel van de schade kan veroorzaken. Samen, deze ontwikkelingen bieden een conceptuele basis voor het begrijpen van de trends die in de experimenten worden waargenomen.

Mittelstein hoopt na zijn proefschriftverdediging bij het project betrokken te blijven, maar bovenal, wil graag zien dat het onderzoek wordt voortgezet en dat het ooit zal leiden tot een effectieve kankerbehandeling.

"Dit is een opwindend proof-of-concept voor een nieuw soort kankertherapie waarbij niet vereist is dat de kanker unieke moleculaire markers heeft of apart van gezonde cellen moet worden gelokaliseerd om het doelwit te zijn. In plaats daarvan kunnen we ons misschien richten op kankercellen op basis van hun unieke fysieke eigenschappen, " hij zegt.

De Technische Natuurkunde Brieven paper is getiteld "Selectieve ablatie van kankercellen met gepulseerde ultrageluid met lage intensiteit." Co-auteurs zijn onder meer Caltech-student Ankita Roychoudhury en Leyre Troyas Martinez, een student die werkt aan een Caltech Summer Undergraduate Research Fellowship (SURF).